最火的PD-1在骨髓瘤治疗中的表现如何？

无论你是肿瘤科医生还是肿瘤患者，如果还不知道PD-1抑制剂，那么实在已经OUT了，有多种药物被FDA批准上市，并且已经广泛应用于包括黑色素瘤、肺癌、霍奇金淋巴瘤、肾癌中，同时各种针对其它恶性肿瘤的临床试验铺天盖地开展。

在造血系统恶性肿瘤中，多发性骨髓瘤（MM）迄今仍然不可治愈，PD-1抑制剂在MM患者中疗效如何，有没有可能对晚期复发和耐药患者带来一线生机？

2017年《BLOOD》杂志发表点评：

靶向PD-1/PD-L1治疗多发性骨髓瘤：梦想与现实

Tatgeting the PD-1/PD-L1 axis in multiple myeloma: a dream or a reality?

---

PD-1究竟是什么

简单说是一种：免疫检查点（immune checkpoint），指免疫反应的“刹车机制”。

在正常生理情况下，T细胞是人体活跃的免疫监察细胞，可以攻击病原体、异种生物以及变异细胞（肿瘤），但是会出现“刹不住车”：伤敌一千自损八百的情况。免疫检查点是人体一种保护机制，即最后再次确认是敌是友，如果判定是“敌方”则杀伤，如果判定是“自己人”则忽略。

而对于狡猾的肿瘤细胞而言，免疫检查点的存在帮助了肿瘤细胞逃避免疫细胞的监控和杀伤。

近年来研究最多的免疫检查点就是CTLA-4及PD-1, 并且两者之间有23%同源性。

CTLA-4

这就不得不提到现代免疫界大牛级的人物James P. Allison教授，目前任职于MD Anderson 癌症中心免疫学系主任。

Allison 教授的早期研究是阐明了T细胞活化并且特异性消灭肿瘤细胞的机制。随后，Allison 教授阐述了T细胞表面CTLA-4分子的作用：CTLA-4可以抑制T细胞的激活，使得肿瘤细胞“逍遥法外”。

通过Allison教授的研究，免疫抗肿瘤的方法彻底改变：从如何激活免疫系统转换到如何解除免疫抑制。

正因为这样的根本性的理念转变，Allison教授获奖无数，2015年时荣获号称“诺贝尔风向标”的Lasker奖(地位仅次于诺奖，屠呦呦在获诺奖前就先荣获该项奖励），同时被Thomson Reuters列为2016诺奖生理/医学奖预测名单的首位（虽然最终败给了研究自噬的Yoshinori Ohsumi教授)。

 

PD-1和PD-L1

PD-1是T细胞另外一种重要的免疫检查点，由日本京都大学Tasuku Honjo 教授首次发现。PD-L1是可以与PD-1结合的一个配体，大小为40kDa的第一型跨膜蛋白，由美国耶鲁癌症中心肿瘤免疫学主任的中国科学家陈列平教授于1999年发现（二位都是大牛级人物）。

与CTLA-4相类似，PD-1与PD-L1结合后，抑制了T细胞的功能。临床研究发现，大部分肿瘤细胞表面或在微环境中高表达PD-L1，两者结合后，消耗了T细胞使得肿瘤细胞逃避T细胞的杀伤作用。

针对PD-1的免疫疗法作用机制就是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，让T细胞恢复对肿瘤细胞的杀伤。

 

免疫治疗：检查点抑制剂

近年来最激动人心的肿瘤治疗进展非免疫治疗莫属，而其中检查点抑制剂的抗肿瘤效应可以说是令全球瞩目。

最著名的例子是前美国总统吉米·卡特确诊晚期黑色素，并发现肿瘤广泛转移（肝脏、脑部），随后接受了联合治疗：包括肝脏手术切除肿瘤、靶向的放疗，真正有助力的是他最终接受了免疫药物治疗：Keytruda

Keytruda 即为 pembrolizumab,是PD-1的抑制剂，短短数月取得显效，MRI扫描显示肿瘤完全消失，当然他继续接受每3周一次的免疫药物治疗。

检查点抑制剂主要适用于黑色素瘤、晚期非小细胞肺癌、转移性头颈鳞癌、肾细胞癌和经典霍奇金淋巴瘤的治疗，并临床试验于各种难治和复发的恶性肿瘤。

FDA批准的药物有：

Yervoy(Ipilimumab, CTLA-4抑制剂）

Opdivo( nivolumab,PD-1抑制剂）

Keytrude(Pembrolizumab,PD-1抑制剂）

 

PD-1/PD-L1与MM

骨髓瘤同样存在复杂的免疫功能异常和肿瘤微环境，主要表现在抗原递呈弱化和骨髓瘤细胞的免疫逃逸。

有研究发现，在骨髓瘤细胞表面同样高表达PD-L1，并且表达高低与疾病进展、药物耐药、肿瘤增殖指数正相关，而在正常的浆细胞表面呈低表达或者不表达状态。

同时，目前已经明了，所有MM都是由前期的MGUS转化为SMM（冒烟型骨髓瘤），随后进一步转化为症状型的骨髓瘤，这个过程可以有数年至数十年的时间。但是，针对MGUS和大部分低危险的SMM除了等待观察还没有好的治疗方案，无法在早期阻断恶性转化的趋势。研究发现，在MGUS阶段，浆细胞克隆的PD-L1还是处于低表达状态，随着疾病逐渐进展，表达随之升高。从理论上分析，PD-1抑制剂对MM应该有效。

但是，PD-1抑制剂抗肿瘤的有效性取决于2个条件：

1. 通过淋巴细胞侵润；

2. 肿瘤发生的机制涉及：克隆突变，并由此产生肿瘤细胞表面的PD-L1，靶向与T细胞结合阻断免疫监控。

遗憾的是，MM的侵润较少累及到淋巴细胞，同时呈中度克隆突变，这也就意味着PD-1/PD-L1在整个MM的疾病进展中并非占据主导作用。

PD-1在造血系统恶性肿瘤中的应用

从单药的有效率分析，霍奇金淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤效果最好，而急性髓系白血病、T细胞淋巴瘤、骨髓瘤、慢性粒细胞白血病和骨髓纤维化单药效果不佳，进一步联合用药的临床试验尚在进行中。

PD-1/PD-L1在MM中的临床应用目前集中于联合治疗：

与免疫调节剂联合（来那度胺）；

与自体造血干细胞移植联合；

与新的免疫治疗如瘤苗的联合。

同时，中国患者还面临昂贵的药品价格和中国进药流程。

目前临床应用的免疫检查点抑制剂尚未在中国上市，患者应用的途径集中于：国内入组的临床试验、港澳自购药物在国内非正规方式应用、远赴国外就医。有需求的患者可以选择正规的海外就医机构(康安途）

---

部分参考文献：

Jacalyn Rosenblatt and David Avigan. Blood 2017, 129(3): 275

图片源自网络。