利拉鲁肽和索马鲁肽Semagalutide的作用机制

　　利拉鲁肽和索马鲁肽(Semagalutide)都是长效 GLP-1RA，尽管给药间隔和剂量不同，但具有 24 小时/天的药效 (PD) 作用。利拉鲁肽是为 OD 给药而开发的，可作为高达 1.8 mg 的 OD 注射剂使用，而索马鲁肽可作为高达 1.0 mg 的 OW 注射剂使用——两者都用于治疗 T2D。利拉鲁肽另外被批准用于治疗肥胖症，剂量为 3.0 毫克，而索马鲁肽正处于临床开发阶段，用于治疗肥胖症（第 3 阶段）和 NASH（第 2 阶段）。

　　此外，T2D 的 3 期临床试验正在进行中，口服索马鲁肽（与吸收促进剂的复合制剂）；本文末尾总结了这种配方的机械发现。GLP-1RA 类最常见的副作用是胃肠道相关的不良事件 (AE)，包括恶心、腹泻和呕吐，它们是剂量依赖性的，通常出现在递增阶段。大多数具有 GLP-1RA 的 GI AE 本质上是轻微和短暂的，但在某些患者中，它们可能导致过早停止治疗。因此，两个利拉鲁肽和司美鲁肽的给药应该被初始滴定。

　　使用工程化到肽上的脂肪酸，从而促进与白蛋白的结合，是药物延长的新概念。人类白蛋白上描述了 11 个脂肪酸结合位点，由于人类白蛋白浓度约为0.6mM并且利拉鲁肽和索马鲁肽的暴露水平在 20–40 nM 范围内，对白蛋白的结合能力似乎存在大量过剩。因此，这种方法没有出现明显的安全问题。没有显示与其他白蛋白结合药物的相互作用，可能是因为大多数其他药物不与脂肪酸结合位点结合。

　　由于肝功能不全患者的血浆白蛋白水平较低，因此在该人群中评估了利拉鲁肽和索马鲁肽；研究表明PK没有差异，因此不需要调整剂量。同样，研究表明，肾功能不全的患者不需要调整利拉鲁肽或索马鲁肽的剂量；两种药物都不能通过肾脏清除。利拉鲁肽包含天然氨基酸和 C16 单酸，其代谢方式与其他肽和脂肪酸相同。索马鲁肽含有一种在自然界中描述但在人类中未描述的氨基酸 (Aib)，并且在间隔区中含有一种合成性更强的成分，但仍处于完全代谢状态。间接比较表明唯一的区别是与利拉鲁肽相比，更多的索马鲁肽代谢物在粪便中排泄。临床疗效研究评估了利拉鲁肽和索马鲁肽在降糖、减轻体重和降低心血管风险方面的作用。这些影响如下所述，并提供了来自临床试验和动物研究的证据；后者增加了我们的理解。