小细胞肺癌治疗40年一遇新希望

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在挑战小细胞肺癌的初步人体试验中，“DLL3抗体-药物”偶联物抗癌新药——Rovalpituzumab tesirine用于既往化疗失败的复发难治小细胞肺癌，显示了令人谷物的抗肿瘤作用，疾病控制率达68%；肿瘤高表达DLL3的患者，更有可能获益。这或将打破该领域内40年来进展甚微的局面！

肺癌靶向治疗、PD-1免疫药物、基因测序如今大热，随之而来的突破性进展，主要集中在了非小细胞肺癌（约占所有肺癌的85%），大大增加了这一亚群肺癌的可选有效治疗。比如：EGFR突变，可选靶向药有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和AZD9291等；ALK基因重排，可选靶向药有克唑替尼、色瑞替尼等；ROS1、MET等基因变异，可选克唑替尼；如果没有突变，还可以考虑PD-1免疫药物如Keytruda等。倘若能够合理使用到这些突破性药物，非小细胞肺癌患者可以获得良好的生存期（可能至少有1-2年以上）。

可是，还有那么一小部分的肺癌——小细胞肺癌（约占所有肺癌的13%-15%），近40年来没有太大进展。不像非小细胞肺癌明确与单个关键驱动基因突变有关，小细胞肺癌基因变异非常复杂，并非归因于单个致癌突变，可能是多基因综合作用的结果，难以寻找确切靶点进行有的放矢的新药研发。

小细胞肺癌所占比例虽小，可全球每年新增患者基数也有接近30万人。它的侵袭力很强，蔓延迅速，往往一发现就已进入晚期（广泛期）。局部的手术和放疗通常难以控制小细胞肺癌，多数情况下全身化疗是基本的治疗手段。小细胞肺癌起初对化疗敏感性高，但随着时间推移会耐药复发，特别是晚期患者更容易复发。患者复发后，可供选择的有效治疗手段很有限，让患者及家属都很焦虑。

近年科学家发现，超过80%的小细胞肺癌可表达DLL3蛋白，该蛋白参与影响Notch调节信号通路，使Notch通路发出的信号最后促发癌症不受限制地生长。这一发现可能给小细胞肺癌的新药研发带来转机。研究者基于DLL3靶点，精心设计了rovalpituzumab tesirine这款新药，它由DLL3抗体rovalpituzumab与化疗药tesirine连接而成，其中的rovalpituzumab可以精准锚定干掉肿瘤上的DLL3蛋白，从而逆转癌细胞的失控生长，同时又将连接的化疗药tesirine精准带入癌细胞内，毒死癌细胞，发挥精准抗癌双效应，减少对健康细胞的杀伤。

Rovalpituzumab tesirine挑战小细胞肺癌的首次人体试验旗开得胜，看到了该领域内40年一遇的新曙光。

临床实施：多中心1期剂量递增爬坡试验，美国10个中心招募了82名既往用过1-2种化疗方案后复发的患者，包括74名小细胞肺癌和8名大细胞神内分泌癌。这些患者接受递增剂量的rovalpituzumab tesirine治疗。

临床成绩：在60名可评估的小细胞肺癌患者中，11名（18%）患者达到肿瘤缓解（缩小30%以上），30名（50%）患者获得疾病稳定，疾病控制率达到68%（=18%+50%）。而且，DLL3高表达与低表达患者相比，有更好的肿瘤缓解率（38% PK 0%）和疾病控制率（88% PK 50%）。中位无进展生存期2.8个月，总生存期4.6个月。最大可耐受剂量是0.4mg/kg每3周，后续在2期试验中推荐剂量是0.3mg/kg每6周。

▲ 68%（41/60例）的肿瘤控制率（每根条柱代表一名患者，条柱向下代表肿瘤缩小）（图片来源：The Lancet Oncolgy）

不良反应（安全性）：最常见的3级或以上的治疗相关不良事件包括血小板减少（发生率11%）、胸腔积液（8%）、脂肪酶升高（7%）。

这些数据令人鼓舞，证明了rovalpituzumab tesirine治疗小细胞肺癌的巨大潜力，而且患者若存在DLL3高表达，则可能有更多获益。接下来，研究者将利用rovalpituzumab tesirine更深入地挑战小细胞肺癌，包括用于一线治疗（(NCT02819999）和三线治疗（NCT02674568），结果值得期待！

除了小细胞肺癌，DLL3蛋白还可在多种类型肿瘤的干细胞表达，所以靶向DLL3蛋白的策略理论上还可对抗许多其他类型的肿瘤。基于这一理论，rovalpituzumab tesirine也正在尝试挑战其他肿瘤，如恶性黑色素瘤、胶质母细胞瘤、神经内分泌瘤等，同样也值得期待！

参考资料：

[1] Rovalpituzumab tesirine, a DLL3-targeted antibody-drug conjugate, in recurrent small-cell lung cancer: a first-in-human, first-in-class, open-label, phase 1 study

[2] GLOBOCAN 2012 version 1.0: cancer incidence and mortality worldwide—IARC CancerBase no 11. 2013.