三阴性乳腺癌中值得关注的几个问题

三阴性乳腺癌的异质性

三阴性乳腺癌近几年谈论比较多，但到目前为止还没有精确的治疗靶点。激素受体阳性或HER2阳性乳腺癌治疗手段丰富，除外治疗效果或预后比较好的患者，一般认为剩下的就是三阴性乳腺癌。

也就是说，广义的三阴性乳腺癌是一类预后比较差的乳腺癌大杂烩，其实仔细划分的话，这里面还有很多亚型，不同亚型的预后不完全一样。

我们所说的三阴性乳腺癌应该是浸润性导管癌。按照严格的“三阴性”来定义，像腺样囊性癌的预后就比较好。另外化生性癌同样也是三阴性的，预后与其他三阴性亚型相比也较好。所以，从治疗的角度，三阴性乳腺癌可能要排除这些类型。　　

免疫治疗三阴性乳腺癌

免疫治疗在三阴性乳腺癌中要走的路还很长。一个新的标准治疗手段首先要在Ⅲ期临床试验结束以后，证明与以前老的治疗手段相比更好，才能被大家所接受。对于三阴性乳腺癌的免疫治疗，现在也就是处于Ⅰ临床研究刚刚结束，Ⅱ期临床研究起步的阶段。

免疫治疗到底对三阴性乳腺癌有多大价值，还还有待进一步临床试验的验证。但是，从理论上看，免疫治疗可能是一个突破口，主要有三方面的原因：

（1）三阴乳腺癌与luminal型乳腺癌相比，突变负荷（Mutation Load）比较高，免疫治疗容易起效。

（2）现在的免疫治疗中，免疫检查点抑制剂主要靶向细胞程序性死亡受体及其配体（PD-1/PD-L1），尤其PD-L1在肿瘤细胞的表达与治疗有一定影响。在免疫系统攻击肿瘤的过程中，可能因为PD-L1的过度表达导致最后一步无法发挥免疫功能。因此，针对PD-1和PD-L1的单克隆抗体是有治疗希望的。

（3）三阴性乳腺癌总体预后较差，增加手段比较容易显出效果。但是，三阴性乳腺癌中也有较多亚型，不加选择的话可以看到已经有很多靶向治疗栽了跟头。所以，应该选择那些可能获益的患者进行治疗，比如PD-L1高表达、突变负荷大等。

在今年即将召开的ASCO会议上，可能会有一篇关于突变负荷的大文章，主要在肺癌中完成，而乳腺癌应该很快也能开展类似的研究。

选择合适的患者，给予合适的治疗，这样的临床实验才能得到阳性结果。而只有等到免疫治疗三阴性乳腺癌Ⅲ期临床试验取得阳性结果，才有可能真正改变现在的临床实践。

三阴性乳腺癌的治疗进展

将所有的三阴性乳腺癌作为整体来看， 2015年，我们有一项Ⅲ期化疗研究CBCSG006发表于Lancet Oncology杂志，在三阴性乳腺癌中证实，吉西他滨联合顺铂（GP）方案作为一线治疗优于吉西他滨联合紫杉醇（GT）方案。这项研究不仅改变了中国的乳腺癌临床实践，同时也为国际乳腺癌诊疗做出了贡献。

德国AGO指南将GP方案作为1类证据纳入三阴性乳腺癌治疗推荐，如果应用这一方案，那么将按照我们中国研究出的剂量给药。当然，我们并没有止步于此，为了进一步提高化疗对三阴性乳腺癌的疗效，我们开展了GAP临床研究，比较GP方案和白蛋白结合型紫杉醇联合顺铂（AP）方案。希望GAP临床试验能像“GAP”这个单词一样得到阳性结果，以填补三阴性乳腺癌化疗的空缺。

另一方面，三阴性乳腺癌存在很多亚型，对于雄激素受体阳性患者，雄激素受体阻断剂或抑制剂（比卡鲁胺和恩杂鲁胺等）也可能起效。但是，中国乳腺癌患者雄激素受体阳性率不高，我们曾经开展过相关临床研究，因为入组患者太慢而终止。但是，全球Ⅱ期多中心临床研究显示，此类患者应用雄激素受体阻断剂可能更有效。

对于分子靶向治疗，如果不选择合适的亚群患者，往往得到的是阴性结果。而化疗对于整体患者来说还有希望，期待我们的GAP研究能够进一步提高三阴性乳腺癌的疗效。