FDA授予NTRK +实体肿瘤的entrectinib突破性疗法认定
Ignyta制药公司近日宣布，FDA授予entrectinib突破性疗法认定，用于治疗NTRK阳性的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者的治疗，这些患者都是在接受既往治疗后疾病进展，或者没有可采用的标准治疗方法。
NTRK基因是什么？
NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别负责编码原肌凝蛋白受体激酶(TRK)家庭蛋白TRKA TRKB和TRKC的合成。神经营养因子与TRK蛋白质结合后可诱导受体二聚体化、磷酸化并激活下游PI3K、RAS / MAPK / ERK和PLC-γ的信号级联通路。TRK信号通路的改变，包括基因融合、蛋白过度表达或单核苷酸改变，已经被发现是许多肿瘤的致病原因，特别是NTRK基因的融合，是目前其中最明确的致癌原因。
NTRK在多种肿瘤中都有发现，虽然在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但该通路在各癌种致病中共享，目前的临床试验药物可以覆盖NTRK+的泛癌种治疗。
Entrectinib是什么？
Entrectinib是一种口服的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂，已经证明对5种激酶（TRKA，B和C； ROS1和ALK）有效，该药物在体外和体内实验中对NTRK1 / 2 / 3-、ROS1-和ALK重排的癌症均有活性。只要是NTRK阳性的肿瘤患者都可以使用FDA授予药物突破性治疗的措施旨在加速发展在临床上显示出优异疗效的新药。Ignyta董事长兼首席执行官Jonathan Lim说道：“这一认定表明entrectinib作为新型肿瘤制剂的巨大潜力，无论患者年龄如何，只要是NTRK阳性的肿瘤患者都可以使用。要知道，对于部分癌症患者尚没有标准的治疗方案，也就意味着急需满足的医疗需求。”在2016年AACR年会上提供的数据表明，entriminib在79％的NTRK、ROS-1或 ALK 重排的实体瘤患者中达到客观缓解。其中24名可评估的患者中，19名患者对于entrectinib疗效评价ORR。该药物在原发性脑肿瘤和脑转移灶中获得了持久的反应，包括1例患者癌灶消失。entrectinib的Ⅰ期研究，包括STARTRK-1和ALKA-372-001试验。两项研究中所有119例患者均有NTRK / ROS1 / ALK 突变。
患者肿瘤类型多样19例患者对entrectinib有反应。患者的肿瘤类型多样，包括非小细胞肺癌（NSCLC），结肠直肠癌，黑素瘤，胃肠道间质瘤和乳腺模拟分泌癌（MASC）。
在具有ROS1重排的肿瘤患者，之前没有使用过酪氨酸激酶抑制剂（n = 14）的亚组中，12例（86％）使用 entrectinib患者达到了客观缓解，2例患者达到完全缓解。11例患者是非小细胞肺癌，其他是黑素瘤。
在ALK亚组（n = 7）中，57％的患者对药物有反应。该组大多数患者是非小细胞肺癌（n = 5）。在NTRK突变的亚组（n = 5）中 ，所有患者（100％）对entrectinib有反应。三名中枢神经系统疾病（CNS）患者均表现出可观的“颅内活性”。
药物安全性在600mg每日剂量中，最常见的治疗相关不良事件为疲劳/虚弱（47％），味觉障碍（32％），便秘（26％），头晕（21％），感觉异常（21％），腹泻（16％），肌痛（16％）和体重增加（16％）。更大的Ⅱ期STARTRK-2试验（NCT02568267）已经开始， 旨在确认STARTRK-1和ALKA-1试验中观察到的结果，推荐剂量为600mg/天。该研究正在招募具有NTRK1 / 2/3， ROS-1和 ALK 突变。
在体外模型中，具有抗TKRA活性的酪氨酸激酶抑制剂ARRY-470，Lestaurtinib（CEP-701）和Crizotinib可以使细胞周期停滞，抑制细胞增殖。在Vaishnavi的研究中，携带MPRIP-NTRK1的NSCLC患者接受了Crizotinib的治疗，该患者在接受治疗后肿瘤缩小，CA125下降，但在3个月后疾病进展。虽然目前还没有专门针对肺癌NTRK1融合基因阳性患者的临床试验，但TSR-011、PLX7486等具有TRK抑制剂作用的药物在NRTK重排的实体瘤中的临床试验已经开始。
Reference：
1.https://www.onclive.com/web-exclu ... ash.zkUuD9uy.dpuf2. Targeting TRK family proteins in cancer
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