克唑替尼耐药可分为原发(固有)或继发(获得性)。体外加速突变已在ALK中鉴定出6个氨基酸残基突变(C1156.I1171.F1174.G1269.L1196.S1206)，它们在检测的最高水平克唑替尼时赋予了耐药性。三个这些氨基酸残基突变(看门区的L1196.结合口袋的核糖附近的S1206.DFG模序中的G1269)在体外赋予对克唑替尼的最大耐药性。迄今为止，多种赋予获得性克唑替尼耐药的继发性ALK点突变已在克唑替尼治疗的NSCLC(L1196M，C1156Y，L1152R，G1269A，S1206Y，G1202R，1151Tins)和炎性纤维母细胞瘤(IMT;F1174L)患者中鉴定出，发生这些突变的氨基酸残基与体外加速突变筛选中鉴定的相同。这些继发性突变解释了大约四分之一的耐药机制。此外，根据具体ALK抑制剂类型，不同ALK突变会赋予不同耐药性。
一些“第二代”ALK抑制剂比克唑替尼具有更强的ALK抑制剂特性，但还能够对这些继发性获得性突变产生不同程度的抑制，包括L1196M看门突变。L1196M看门突变被认为类似于分别发生于ABL、KIT和EGFR中的T351I、T670I和T790M。L1196M还是ALK依赖性NSCLC细胞系暴露于浓度逐渐增加的克唑替尼而不伴有诱变剂使用后可生成的突变。目前，已经报告有至少四种二代ALK抑制剂-AP26113、CH5424802、AS3062和X396 可抑制看门L1196M突变。迄今已报告有其他耐药机制，如ALK基因拷贝数增加，ALK融合基因缺失和EGFR通路激活包括EGFR突变、KRAS突变和KIT扩增可赋予对克唑替尼的耐药性。最后，在相当数量的克唑替尼耐药病例中，构成耐药基础的分子机制尚不确定。
热休克蛋白(HSP)90抑制剂、瑞他霉素(IPI-504)和ganetespib(STA-9090)已经在ALK基因重排NSCLC患者中显示有临床活性。HSPs是一种伴侣蛋白家族，它引导异常表达的EML4-ALK蛋白至其亚细胞定位点和底物。在体外，将IPI-504加入到EML4-ALK依赖性细胞系中导致EML4-ALK迅速降解，即使存在获得性克唑替尼耐药仍有这种EML4-ALK激酶活性受抑。因此，HSP90抑制剂单药或与联合其他治疗(ALK抑制剂，化疗)可能会克服获得性克唑替尼耐药而不依赖于特定继发性ALK突变和/或ALK融合变异体。验证这一假说的临床试验已经开始。
在PROFILE 1001克唑替尼研究中，133例可评估的ALK基因重排NSCLC患者中有8例在使用克唑替尼时未经历肿瘤缩小，5例患者有疾病进展作为最佳反应，这表明可能存在对克唑替尼的原发耐药。EML4-ALK据推测是通过激活ERK进而降低促凋亡BIM水平以及通过激活STAT3增加抗凋亡生存素水平来导致抗凋亡。事实上，已经证实治疗前BIM水平可预测对一系列广泛的RTK抑制剂的反应，治疗前高水平BIM与对RTK抑制剂反应较佳和临床结果改善有关。另一种潜在的主要机制是存在旁路途径。已经证实在体外EGFR通路激活可产生克唑替尼耐药。在未来，克唑替尼治疗前检测BIM水平并在ALK基因重排NSCLC中确定EGFR突变的存在会是重要的。更多信息可添加康安顾问微信咨询：
