Capmatinib（卡马替尼）是一款高选择的MET抑制剂，既往的体内及体外研究发现，该药对于MET激活具有良好的抑制作用。此外，卡马替尼具有良好的通过血脑屏障的作用。6月12日，诺华宣布，该公司卡马替尼片（妥瑞达®）获得中国国家药品监督管理局批准上市，用于未经系统治疗的MET外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。
支持盐酸卡马替尼片在中国获批的临床研究数据为全球多中心临床研究GeoMETry mono-1及针对中国人群的注册临床研究GeoMETry-C。今天，我们分享全球多中心临床研究GeoMETry mono-1结果。
研究方法：
GEOMETRY mono-1是一项前瞻性、国际、开放标签、多队列的II期临床研究，旨在探索卡马替尼在携带MET第14外显子跳跃突变或扩增的晚期NSCLC患者中的疗效及安全性。
纳入标准：IIIB或IV期;年龄≥18岁;EGFR或ALK无突变，且至少具有一个可测量病灶;既往2周糖皮质激素剂量无增加的脑转移患者或脑转移病灶稳定的患者。基于患者MET基因突变状态及既往是否接受治疗，共分5个队列，另有两个扩展队列，对研究数据进行外部验证。患者每天服用两次卡马替尼（400mg）。
试验的主要终点是由IRC根据RECIST v1.1标准进行盲法下总体缓解率(ORR)评估。一个重要的次要终点是IRC评估的DOR。其他次要终点包括研究者评估的治疗反应和DOR、研究者和IRC评估的达到临床有效时间、疾病控制率、无进展生存期(PFS)和安全性。
研究结果：
共计纳入364例患者，在1-5组中，97例患者具有METex14跳跃突变，210例患者伴有MET扩增。已接受治疗的患者入组1-4组，未接受治疗的患者入组5a和5b组。携带跳跃突变的患者，年龄比扩增的患者略微更大，女性、不吸烟患者的比例更高。队列6包含34例患者，包括3例MET扩增的患者，且其扩增数大于10;以及31例MET第14外显子跳跃突变的患者，患者既往接受过一种治疗。
疗效：
在2020年1月进行最终分析时，MET扩增拷贝数低于10的患者，即队列(1b、2、3)，因疗效较差而被提前关闭。
METex14跳跃突变
在97例METex14突变患者中，根据BIRC的评估capmatinib疗效如下：
1.初治患者(n=28)中，ORR为68%(95%CI: 48-84);经治患者(n=69)中，ORR为41%(95%CI: 29-53);在队列6中，已经接受数据分析的31例携带MET第14号外显子跳跃突变且至少接受一种治疗的患者，ORR为48%。
2.初治患者中，中位DOR为12.6个月(95%CI:5.6-不可评估);经治患者中，中位DOR为9.7个月(95%CI: 5.6-13.0)。该药物的治疗反应迅速，分别有82%和68%的患者在开始使用MET抑制剂治疗后的第一次肿瘤评估时出现了肿瘤缓解。
3.中位PFS分别为12.4个月和5.4个月，研究者评估的数据与此相仿。
4.脑转移：基线时有14例患者有脑转移，其中12例患者使用capmatinib治疗控制了颅内疾病，共有7例患者获得颅内缓解，4例患者达到完全缓解。
MET扩增
1. 对于既往接受过治疗、MET扩增和基因拷贝数<10的患者(n=101)者疗效有限：扩增倍数为6-9的患者，ORR为12%，扩增倍数为4-5的患者，ORR为9%;扩增倍数小于4的患者，ORR为7%;三组的中位PFS分别为2.7个月、2.7个月和3.6个月。
2.对于MET扩增和基因拷贝数≥10的患者疗效：经治和初治患者的ORR分别为29%和40%，均低于预设的下限，中位反应持续时间分别为8.3个月和7.5个月。中位PFS分别为4.1个月和4.2个月。研究者评估的数据与此类似。
安全性
患者中位暴露时间为6.6周至48.2周，试验中所有队列中最常见的任意级别不良反应(AEs)包括外周水肿、恶心和呕吐。67%的患者出现严重程度为3~4级的毒性。最常见的治疗相关AEs包括外周水肿、恶心、呕吐和血肌酐水平升高。13%患者(n=48/364)发生严重治疗相关不良反应，1b组、2组和3组的发生率较低，这些患者接受MET抑制剂治疗的时间较短。药物毒性导致11%的患者(n=39)停用capmatinib(卡马替尼)，23%患者(n=83)减量。此外，在治疗期间，有4%的患者(n=13)死于疾病以外的其他原因，包括心房颤动、肝炎、肺炎等，只有1例死亡被认为可能与capmatinib有关。
基于以上数据，研究团队认为，capmatinib(卡马替尼)在携带MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC患者中表现出了显著的抗肿瘤活性，尤其是在未经治疗的患者中;而在MET扩增的晚期NSCLC患者中，基因拷贝数高的患者疗效更好。更多信息可添加康安顾问微信咨询：
