吉利德在研乙肝新药表现优异

GS-5801 是肝靶向药物 GS-080 的前药，是一种赖氨酸去甲基化酶5(KDM5)的小分子抑制剂，目前正在慢乙肝患者中进行phase 1期临床研究。KDM5是组蛋白3（H3K4me3）上二甲基化和三甲基化赖氨酸4的表观遗传学“橡皮擦”。对KDM5 的抑制导致了染色质中 H3K4me3 的逐渐增加，以及原代人肝细胞(PHH)中 HBV RNA,、DNA、抗原的抑制。吉利德科学公司 （Gilead Sciences）的研究人员在体外环境中进行了 GS-5801 的药效学（PD）（使用H3K4me3的改变来衡量）和抗病毒活性研究。相关研究结果公布在即将召开的2017欧洲肝病学会年会上。

GS-5801 的药效学和抗病毒活性是在 HBV 感染的原代人肝细胞(PHH)中进行评估的，通过使用14天的“持续”或“脉冲”用药方案。PHH (n = 3 donors) 持续用药的接受每3-4天一次（4次剂量）的GS-5801 (0.016–10 μM) ； PHH 脉冲用药的接受每 2 小时的 GS-5801 (0.1–10 μM)直至药物媒介发生变化前。对于PD分析，提取组蛋白以评估H3K4me3：总组蛋白3（H3）比例。 为了评估抗病毒活性，通过ELISA或定量PCR测量分泌的HBeAg和HBsAg，HBV细胞内RNA和分泌的DNA。

在HBV感染的PHH中，GS-5801的连续给药引起H3K4me3最大限度地增加：第6天的H3（4.8-fold above vehicle），并在14天的实验中维持稳定。HBV RNA，DNA 和抗原在连续剂量方案中的第14天被最大限度地抑制（例如，91-95％ 的 HBeAg 被抑制）。在脉冲用药方案中，GS-5801导致H3K4me3最大限度地的增加：用药第3天H3水平（3.0-fold above vehicle），在第12-14天回落到基线水平的1.6倍以内。尽管在脉冲方案中 H3K4me3：H3呈现瞬间升高，在第14天的抗病毒效应（73-96％ 的HBeAg抑制）与连续用药方案相似。在两种治疗方案中，第3-6天时 H3K4me3：H3 比例的最大诱导与第14天在PHH测试中的抗病毒作用呈正相关。

GS-5801在HBV感染的 PHH 体外环境中能导致HBV RNA，DNA和抗原有效持续降低。抗病毒活性与H3K4me3：H3比例增加相关。此外，H3K4me3：H3水平的持续增加对于体外抗病毒活性不是必需的。这些PD反应（组蛋白甲基化）数据预计与GS-5801在慢乙肝患者中的抗病毒活性相关。