多形性胶质母细胞瘤患者口服格列卫/伊马替尼瘤内浓度

　　格列卫/伊马替尼是一种 PDGF 受体、c-abl 和 c-kit 的口服酪氨酸激酶抑制剂，目前正在进行临床试验，以评估其在恶性胶质瘤中的疗效。尽管伊马替尼不容易穿透完整的血脑屏障 (BBB)，但尚未确定其在 BBB 受损的高级胶质瘤区域的分布程度。

　　方法

　　复发性高级别胶质瘤患者，临床上需要重复手术肿瘤减灭术的患者在手术前 7 天每天口服一次 600 mg 伊马替尼。从肿瘤的不同区域收集组织样本，并使用无框架立体定向神经导航确定这些样本的大致位置。在切除前后立即获得血浆样本。使用具有质谱检测的高效液相色谱法测定血浆和肿瘤样品中伊马替尼的浓度。

　　结果

　　从 3 名复发性多形性胶质母细胞瘤患者中获得了 11 个肿瘤样本。这 11 个肿瘤样本中伊马替尼的中位浓度为 1.34 μg/g（范围，0.21-4.31 μg/g），中位肿瘤与血浆的比率为 0.71（范围，0.28-3.03）。

　　结论

　　这些发现表明，在 BBB 被破坏的胶质母细胞瘤区域，格列卫/伊马替尼可以达到与血浆中的浓度相似或高于血浆的浓度，如磁共振成像对比增强所示。

　　评估新型药物对原发性脑肿瘤患者的疗效研究是一项挑战，因为 MRI 扫描测量的是 BBB 功能障碍的程度，而不是实际的肿瘤大小。然而，当研究人员不知道所施用的药物是否有可能在脑肿瘤组织中达到治疗浓度时，确定一种新药是否值得研究变得更加困难。因此，将新型药物递送至脑肿瘤的研究应先于疗效研究，因为如果药物从未到达靶组织，则预计疗效会很差。

　　格列卫/伊马替尼在原发性脑肿瘤患者中的疗效微乎其微。作为复发性胶质瘤的单一药物，伊马替尼仅显示出最小的效果。据推测，羟基脲 (HU) 与伊马替尼在治疗胶质瘤时可能具有累加效应，并且当两种药物同时给药时，可能会增加对大脑的输送。然而，小鼠和大鼠的体内实验并未显示 HU 对伊马替尼的脑分布有影响。最近发表的一项针对 112 名患有各种组织学的复发性恶性神经胶质瘤患者的 II 期研究再次证明只有有限的抗肿瘤活性。到目前为止，还没有随机对照试验来评估伊马替尼在治疗恶性神经胶质瘤中的应用，从而更清楚地了解该药物在这种情况下的有用性。

　　以前的报告表明，格列卫/伊马替尼很难穿过完整的 BBB。这主要基于对接受这种药物的患者脑脊液中伊马替尼浓度的分析。在用甲磺酸伊马替尼治疗的慢性粒细胞性白血病中枢神经系统复发患者中，CSF 中的药物水平比血浆中低两个对数。甲磺酸伊马替尼在患者和非人灵长类动物中的其他药代动力学研究也表明，通过血脑屏障的通量也只有少量。此外，已经表明甲磺酸伊马替尼的脑分布受到 p-糖蛋白（p-gp 或多药耐药蛋白 Mdr1a）以及可能受到乳腺癌耐药蛋白（Bcrp1）的限制，这两个外排泵在血液中表达- 脑屏障。

　　这项研究解决了先前描述的胶质母细胞瘤患者对伊马替尼的不良反应是否是由于脑肿瘤组织输送不足的结果。这项研究的招募很困难，因为它纯粹是一项药代动力学研究，对患者没有预期的治疗益处，因为他们在术前仅接受了一周的药物治疗。此外，伊马替尼可被视为“先前治疗”或“研究药物”，这可能导致患者没有资格参加另一项研究试验或导致患者进入该试验之前的不当延误。此外，格列卫/伊马替尼肿瘤与血浆比率与术中神经导航成像的相关性被证明比预期的更困难。从 MRI 确定的“肿瘤切除区域”足够大，以至于该区域内的对比度增强存在相当大的可变性，因此 BBB 完整性也存在很大差异。由于未指定在该区域内发送用于分析的小肿瘤样本的确切位置，因此很难进行精确的相关性。

　　然而，我们的研究结果表明，格列卫/伊马替尼可以在多形性胶质母细胞瘤和 BBB 破坏的患者中达到显着的瘤内浓度。尽管本研究中的患者和样本数量很少，但很明显，所有测量的血浆组织比率均高于先前公布的完整 BBB 情况下的 CSF 浓度数据，其中 CSF 中的 CSF 浓度比 CSF 中的浓度低约 100 倍血浆（CSF 中为 0.044 μg/mL，血浆中为 3.27 μg/mL）。有趣的是，大量样本产生的瘤内浓度高于血浆中测量的浓度。在本研究中，患者在手术前接受伊马替尼治疗 7 天，以达到稳态药代动力学条件，为格列卫/伊马替尼提供足够的时间在体循环与中枢神经系统细胞内和细胞外区域之间建立平衡。在最近的一篇摘要中提出了类似的发现。这些发现还表明，脑脊液中的药物浓度是衡量人脑肿瘤中药物水平的不可靠指标。根据我们的研究结果，评估其他靶向药物（拉帕替尼、厄洛替尼、吉非替尼、西罗莫司和雷帕霉素）的药物分布的类似设计研究的最新报告表明，这些药物也可以达到显着的肿瘤内浓度。

　　我们的数据表明，口服格列卫/伊马替尼对高级别胶质瘤患者的治疗效果相对有限，这可能不是由于该药物到达肿瘤组织的浓度不足。对这种药物的进一步研究可能会针对 PDGF 受体酪氨酸激酶过度表达的对比增强病变患者亚组。此外，我们的数据对这种药物在大多数原发性脑肿瘤的非增强部分的治疗浓度提出了严重的问题。微信扫描下方二维码了解更多：