厄洛替尼(Erlotinib)治疗非小细胞肺癌的临床应用

　　吉非替尼是一种表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI)，自 2002 年以来，根据 II 期临床试验，已在日本获批用于治疗晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。厄洛替尼（Erlotinib），另一种 EGFR -TKI，几年后也获得批准。2004 年，EGFR基因的激活突变被发现是 EGFR-TKI 治疗的预测性生物标志物，而对EGFR野生型 NSCLC患者无效的吉非替尼此后仅用于EGFR突变的 NSCLC患者.相比之下，厄洛替尼对治疗EGFR野生型 NSCLC 具有潜在的疗效。与吉非替尼类似，厄洛替尼对EGFR也有效- 突变的 NSCLC，并已被用作晚期EGFR突变 NSCLC 患者的初始治疗。吉非替尼和厄洛替尼都可以在日本临床环境中使用。厄洛替尼（Erlotinib）批准的每日剂量（150 mg）等于厄洛替尼的最大耐受剂量。相比之下，吉非替尼的每日剂量设定为 250 mg，约为吉非替尼最大耐受剂量的三分之一。因此，与吉非替尼相比，使用厄洛替尼可以获得更高的血清浓度。这一优势可应用于治疗中枢神经系统转移（脑转移和癌性脑膜炎），药物难以穿透血脑屏障，治疗复杂。尽管EGFR患者- 突变的 NSCLC 对 EGFR-TKI 反应显着，一些患者反应较差，大多数患者最终会出现疾病进展。为了克服这种耐药性，已经尝试了几种新的治疗策略，例如联合治疗和下一代 EGFR-TKI。

　　2004 年，美国的三个小组报告了具有里程碑意义的发现，即一部分 NSCLC 患者具有 EGFR 9-11 的激活突变，并且此类突变阳性的肿瘤对 EGFR-TKI 高度敏感，例如吉非替尼和厄洛替尼（Erlotinib）。事实上，大多数对 EGFR-TKI 有显着反应的 NSCLC 患者被发现存在EGFR突变。EGFR突变主要存在于女性、从不吸烟者、腺癌患者和东亚人种。EGFR突变的患病率在东亚人中约为 20%–40%，在白种人中约为 10%。最常见的EGFRNSCLC 患者的突变包括外显子 19 的短框内缺失和外显子 858 处的特定点突变。这两种突变约占检测到的EGFR突变的 80%–90%。多项研究表明，与具有外显子 21 L858R 突变的 NSCLC 相比，EGFR-TKI 对具有EGFR外显子 19 缺失突变的 NSCLC 更有效。其他不太常见的致敏EGFR突变包括外显子 18 中的 G719A/C/S 和 S720F 突变，外显子 21 中的 L861Q/R 突变，以及外显子 20 中的 V765A、T783A 和 S768I 突变。相比之下，较少常见的原发耐药EGFR突变包括外显子中的各种插入突变

　　首先，使用直接测序进行EGFR突变分析。然而，用于诊断肺癌的临床标本（即痰液、胸腔积液、支气管冲洗液和手术切除的组织）含有大量正常细胞。因此，需要一种能够在野生型EGFR基因的大背景中检测EGFR突变的方法。因此，高度敏感的聚合酶链式反应 (PCR) 方法，例如 PCR-Invader®(Hologic, Inc., Bedford, MA, USA)、肽核酸锁定核酸 PCR 钳、Cyclave®PCR（Takara Bio Inc.，Kyoto，Japan）和 Scorpion 扩增难治突变系统（Roche Diagnostics，Basel，Switzerland）已在日本临床环境中广泛使用。这些检测的敏感性和特异性均高于 90%，并且可以使用这些方法分析福尔马林固定石蜡包埋组织、支气管纤维镜刷细胞学和胸腔积液细胞学样本。在日本，这些高度敏感的方法已被广泛引入临床环境。因此，日本治疗指南建议首先对 NSCLC，尤其是非鳞状细胞肺癌进行EGFR分析在决定适当的治疗之前发生突变。

　　在先前的 EGFR-TKI 临床试验中，例如 ISEL 和 BR.21 试验，患者未被选择。然而，自从 IPASS 试验以来，已根据其EGFR突变状态选择了参与此类临床试验的患者。因此，目前的证据是基于这些选定的试验。三项大型 III 期试验比较了厄洛替尼（Erlotinib）和细胞毒性铂类双药标准化疗作为EGFR突变 NSCLC患者的一线治疗（OPTIMAL、欧洲特罗凯与化疗 [EURTAC] 和 ENSURE）显示，厄洛替尼作为一线治疗具有优势就 PFS 而言。此外，与化疗相比，厄洛替尼与改善生活质量相关。然而，在 OPTIMAL 和 EURTAC 试验中，由于交叉的潜在影响，厄洛替尼组和化疗组之间的总生存期没有显着差异。在日本，针对EGFR突变 NSCLC的一线和二线或三线厄洛替尼（Erlotinib）治疗的 II 期试验显示出类似的有利结果。基于这些发现，厄洛替尼已被批准作为EGFR突变 NSCLC的一线治疗药物，日本治疗指南推荐吉非替尼或厄洛替尼单药治疗EGFR突变 NSCLC 患者。最近一项日本 III 期试验直接比较了吉非替尼和厄洛替尼，以证明吉非替尼与厄洛替尼在 PFS 方面的非劣效性导致一项阴性研究，但吉非替尼和厄洛替尼（Erlotinib）治疗EGFR突变患者的 PFS 没有显着差异NSCLC（中位 PFS 8.9 个月对 10.1 个月，P= 0.532；中位 OS 32.0 个月对 26.6 个月，P=0.111)。一项子集分析显示，与吉非替尼组相比，厄洛替尼组的 PFS 在年龄 <65 岁的患者中延长（HR 1.357，P= 0.032）。这项研究的详细结果可能有助于决定应该使用哪种药物。

　　厄洛替尼（Erlotinib）治疗EGFR野生型 NSCLC

　　BR.21 试验表明，使用直接测序分析，厄洛替尼（Erlotinib）在治疗EGFR野生型 NSCLC（包括鳞状细胞癌）患者方面优于最佳支持治疗。日本 II 期试验表明，厄洛替尼用于 EGFR 野生型 NSCLC 患者的预治疗似乎具有适度的活性。在预计EGFR突变频率较低的高加索人中，进展时间（中位数 3.0 个月对 3.9 个月，P= 0.195）或 OS（中位数 10.1 个月对 8.2 个月，P= 0.986）在培美曲塞和厄洛替尼作为二线或三线治疗之间观察到。此外，在很少携带EGFR突变的鳞状细胞癌患者中，接受厄洛替尼治疗的患者中位进展时间显着延长（2.5 个月对 4.1 个月，P= 0.006）。一项系统评价显示，厄洛替尼（Erlotinib）对患有以下疾病的患者有显着益处EGFR野生型非小细胞肺癌。然而，一项比较厄洛替尼和多西他赛作为EGFR野生型 NSCLC 二线治疗的随机试验表明多西他赛比厄洛替尼更有效（多西他赛的中位 PFS 为 2.9 个月，而多西他赛的中位 PFS 为 2.4 个月。厄洛替尼，HR 0.71，P= 0.02；中位 OS 8.2 个月对比 5.4 个月，HR 0.73，P= 0.05）。同样，日本一项厄洛替尼与多西他赛作为二线或三线治疗的随机 III 期试验（多西他赛和厄洛替尼肺癌试验；DELTA）表明，厄洛替尼在EGFR方面不如多西他赛。野生型亚群（厄洛替尼的中位 PFS 为 1.3 个月，多西他赛为 2.9 个月，HR 1.452，P= 0.010）。因此，日本临床医生在EGFR野生型 NSCLC患者中未在多西他赛之前使用厄洛替尼。

　　一项在从不或轻度吸烟史的日本EGFR野生型 NSCLC患者中检查厄洛替尼（Erlotinib）的 II 期试验产生了 15.2% 的良好反应率。EGFR突变在从不吸烟者和东亚种族个体中占主导地位。尽管使用了高度敏感的方法来检测EGFR突变，但EGFR突变的 NSCLC患者有时会出现假阴性结果；因此，此类患者可纳入本研究。此外，一种新的生物标志物可预测厄洛替尼对EGFR患者的疗效可能存在野生型NSCLC（即EGFR的配体；双调蛋白），应进一步执行此程序。微信扫描下方二维码了解更多：