普纳替尼(Ponatinib)引起的皮肤副作用

　　酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 对于治疗慢性粒细胞性白血病患者具有不可估量的价值。尽管 TKI 通常比传统化疗耐受性更好，但皮肤病副作用很常见，并且是患者和医生关注的重要原因。普纳替尼（Ponatinib）是第三代 TKI，是唯一对某些BCR-ABL1患者有效的激酶抑制剂突变，包括 T315I 突变。然而，普纳替尼（Ponatinib）与严重副作用的风险增加有关，并且越来越多地报道了严重的皮肤反应。我们介绍了一名患者，他在开始使用普纳替尼（Ponatinib）后出现了皮肤苔藓样皮疹，该患者在使用局部维甲酸治疗后消退。该病例表明，由普纳替尼（Ponatinib）引起的皮肤副作用可以相对容易地控制，使患者可以继续使用普纳替尼（Ponatinib）治疗。考虑到可用于BCR-ABL1T315I 慢性粒细胞白血病的有限替代治疗方法，这一点很重要。

　　普纳替尼（Ponatinib）是一种第三代酪氨酸激酶抑制剂（ TKI ），获批用于治疗费城染色体阳性白血病，包括具有 T315I 等BCR-ABL1激酶突变的患者，该突变对第一代和第二代 TKI 具有泛耐药性。普纳替尼（Ponatinib）治疗与严重副作用的风险相关，包括高血压、动脉和静脉血栓形成、心力衰竭、充血性心力衰竭、胸腔积液和严重的骨髓抑制。皮肤病学不良反应，通常包括非特异性皮疹，也很常见，最近报道了与普纳替尼（Ponatinib）治疗相关的具有不同组织病理学模式的皮疹。我们介绍了一名患者，他在开始使用普纳替尼（Ponatinib）后出现苔藓样皮疹，但在使用局部维甲酸治疗后恢复。

　　案例报告

　　一名确诊为费城染色体阳性慢性粒细胞白血病 (CML) 的 45 岁男性患者开始接受第一代 TKI 伊马替尼治疗，该药物耐受性良好。然而，在最初的最佳反应后，他的BCR-ABL1/ABL1转录比在 15 个月后开始增加。怀疑伊马替尼治疗失败，BCR-ABL1突变分析证实了BCR-ABL1T315I 突变。T315I 突变与对传统 TKI 的耐药性相关，普纳替尼（Ponatinib）是唯一有证据证明对这种BCR-ABL1突变有作用的 TKI。因此开始用普纳替尼（Ponatinib）治疗。患者在治疗 4 个月后达到细胞遗传学缓解，他的初始剂量 30 mg 减至 15 mg/天。他还接受了 75 mg/天的乙酰水杨酸预防血栓形成。

　　患者在接受普纳替尼（Ponatinib）治疗 6 个月后开始出现瘙痒和皮肤刺激症状，但临床检查未见明显皮疹。然而，3 个月后，经过 9 个月的波纳替尼治疗，患者出现了非特异性斑丘疹，并伴有一些粉刺，最突出的是他的前躯干。皮肤活检显示轻度苔藓样反应，伴有散在的表皮基底细胞空泡化和一些 civatte 小体。没有嗜酸性粒细胞。在真皮上部可见轻度慢性血管周围炎症，与毛囊无关。基于这些发现，不能排除药物相关反应。根据现有文献并与当地皮肤科医生合作，开始使用第三代外用维甲酸阿达帕林和杀菌氧化化合物过氧化苯甲酰进行治疗。患者对治疗的反应是皮肤损伤恢复并减少了瘙痒。

　　皮疹是所有用于治疗白血病的 TKI 的常见副作用。在 II 期临床试验中，接受普纳替尼（Ponatinib）治疗的 CML 患者中有 39% 出现皮疹。其中大部分在治疗后 3 个月内出现，但有些反应直到治疗开始后 24 个月才出现。已发表的病例报告描述了板层鱼鳞病样、毛发角化病样、扁平苔藓样和毛发红糠疹样皮疹，以及开始使用普纳替尼（Ponatinib）后的毛囊中心性和脂溢性变化。这些皮肤反应的建议治疗方案包括局部类固醇、类维生素A、角质层分离剂和抗真菌剂，以及在更严重的情况下使用全身性类维生素A。与目前的患者不同，大多数先前报道的病例描述了鱼鳞状外观，以及组织病理学检查中的滤泡受累。在本例中，早期识别和治疗该病症可能会阻止其进一步发展为更严重的皮肤病学反应。该病例和之前的病例表明，局部类视黄醇可有效治疗与普纳替尼（Ponatinib）相关的各种皮肤反应，包括苔藓样皮疹。然而，导致普纳替尼（Ponatinib）皮肤病学副作用的机制以及类视黄醇的潜在治疗效果尚未确定。一些研究人员提出，类视黄醇可能通过上调与肝素结合的表皮生长因子来增强角质形成细胞的局部化疗耐药性。

　　使用 TKI 治疗后皮肤病学不良反应很常见。这些副作用对患者外观和生活质量的影响可能最终导致他们的抗癌治疗中断。目前的病例表明，由普纳替尼（Ponatinib）引起的苔藓样皮疹可以用局部类视黄醇治疗，支持类视黄醇可能增加角质形成细胞的局部化疗耐药性的假设。因此，我们得出结论，普纳替尼（Ponatinib）的一些皮肤影响可能会通过局部类视黄醇得到缓解，这可能使挽救生命的抗癌治疗可以在更多患者中继续进行。

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