对中枢神经系统(CNS)转移的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的合理治疗已经成为日益重要的临床问题，而在研发用于治疗间变淋巴瘤激酶(ALK)阳性疾病的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)这一领域表现得更加明显。将克唑替尼(crizotinib)和铂类联合培美曲塞化疗一线治疗ALK阳性患者的疗效进行对比的PROFILE 1014研究中，23%的患者基线有CNS转移瘤。预计ALK阳性NSCLC患者的CNS转移瘤发生率接近50%。相反，据统计在潜在可手术的NSCLC患者(未有特殊说明)中基线有CNS转移瘤的占7%;而在表皮生长因子受体(EGFR)突变NSCLC的一线试验中占12%~14%。因此，尽管对IV期 NSCLC患者中存在的转移扩散模式的小型研究并未发现中枢神经系统作为扩散部位在NSCLC优势癌基因亚型(包括ALK)之间存在显著差异，但ALK阳性病变对中枢神经系统可能仍有一定的趋向性。另外，那些被成功开发的治疗方法能够控制ALK阳性NSCLC患者的颅外病灶长达数月甚至数年，这可能会夸大中枢神经系统扩散倾向的影响，即使是很小的扩散倾向，也会随着时间的推移而累积表现出来。
认识到ALK阳性NSCLC患者中CNS转移的独特风险，PROFILE 1014是第一个完成的III期临床试验，旨在前瞻性地评估作为其定义的观察终点之一——ALK抑制剂在CNS中的疗效。其纳入了已接受治疗和神经系统症状稳定≥2周且不再需要皮质类固醇治疗的基线脑转移患者。主要的CNS疗效终点是颅内进展时间(IC-TTP)，即从随机分组开始至已有颅内病灶恶化或出现新的颅内病灶为止的时间。基线有脑转移的患者每6周接受一次CNS影像检查，而基线无CNS转移患者则每12周一次。
在意向治疗(ITT)人群中(343例)，与最多6周期的培美曲塞联合含铂化疗方案(无培美曲塞维持)相比，克唑替尼组的IC-TTP有升高趋势但无统计学差异[中位数未达到 vs 17.8个月，HR=0.60;95%置信区间(CI)：0.34-1.05;P=0.068]。在基线有治疗过的且稳定的脑转移亚组中(tBM;79例)，克唑替尼组和化疗组的中位IC-TTP同样有升高趋势但无统计学差异，分别为15.7个月比12.5个月(HR=0.45;95%CI：0.19-1.07;P=0.063)。在基线无脑转移亚组中(263例)，中位IC-TTP也同样有升高趋势但无统计学差异，两组的中位IC-TTP均未达到(HR=0.69; 95%CI：0.33-1.45;P=0.323)。
因此，尽管方案设定的IC-TTP观察终点在两组之间无显著差异，但在所有亚组分析中克唑替尼(crizotinib)组均有非显著性的优势。重要的是，由于大部分数据仍不成熟，因此这些非显著性优势是否在将来可变得显著有待观察。
为获得比IC-TTP更早的CNS疗效数据，研究人员在12周和24周对颅内疾病控制率(IC-DCR)进行了事后分析，这是从之前已发表的主要试验报告中分离出来的，也是该文的主要新数据。IC-DCR被定义为在tBM患者中在指定时间点的完全缓解、部分缓解或稳定患者所占百分比。在12周时克唑替尼组和化疗组的IC-DCR分别为85%(95%CI：70%-94%)和45%(95%CI：29%-62%)(P<0.001);而在24周时分别为56%(95%CI：40%-72%)和25%(95%CI：13%-41%)(P=0.006)。
在对主要的ITT人群(无论基线是否有脑转移)进行分析时，克唑替尼(crizotinib)组较化疗组可显著改善无进展生存期(PFS，本研究主要研究终点)。在tBM亚组中，克唑替尼组和化疗组的中位PFS分别为9个月比4个月(HR=0.40;95%CI：0.23-0.69.P≤0.001);而在无BM亚组中，分别为11.1个月和7.2个月(HR=0.51;95%CI：0.38-0.69.P≤0.001)。同样，克唑替尼组客观缓解率(ORR)均显著高于化疗组。更多信息可添加康安顾问微信咨询：
