二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物，在发挥降糖功效的同时，也会存在一些副作用，二甲双胍副作用主要有胃肠道反应和乳酸性酸中毒两种。胃肠道反应包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀、乏力、消化不良、腹部不适及头痛。大概有 24% 的糖友在应用二甲双胍的初期会出现轻重不一的不良反应，这一比例与患者的体重、用药剂量没有明显的相关性。即 1000 mg/d 与 2500 mg/d 的起始剂量胃肠道反应发生率相当。但严重程度不同。
二甲双胍之所以被许多人误解，很大程度上来源于它比较明显和严重的胃肠道反应，这一不良反应随着用药时间的延长会逐渐减轻至消失，持续时间不超过 10 周，只要坚持大部分患者都可以耐。减少胃肠道不良反应的有效方法就是从小剂量（1000 mg/d）开始，逐渐增加剂量。如果增加剂量后发生严重胃肠道反应，可以降至之前较低的剂量，耐受后可再尝试增大剂量。
乳酸性酸中毒。与其他双胍类药物相比，二甲双胍导致乳酸酸中毒的例子比较少。其他双胍类药物有甲丁双胍和苯乙双胍等，其他双胍类药物具有很强的脂溶性，在肝细胞中与线粒体上的脂肪结合，从而阻断三羧酸循环，导致大量乳酸产生并且累积，最终导致酸中毒。双胍类药物发生乳酸性酸中毒的机理是：它们可增加周围组织的糖酵解反应，导致葡萄糖都变成乳酸而进入血液，这些酸大量累积在血液中就会导致酸中毒。针对乳酸性酸中毒的不良反应，二甲双胍禁忌症者，要绝对禁止应用二甲双胍。
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