对溃疡性结肠炎 (UC) 病理生理学的理解的最新进展导致我们的治疗库扩大。传统的治疗选择,包括氨基水杨酸盐、皮质类固醇、硫嘌呤和钙调神经磷酸酶抑制剂,无法控制很大一部分患者的疾病。接受肿瘤坏死因子抗体(抗 TNFα)治疗的患者中约有 25-50% 对治疗无反应。托法替尼(Tofacitinib)是一种新型口服合成小分子,可抑制同源酶家族,称为 Janus 激酶,可调节参与 UC 发病机制的多种关键细胞因子。II 期和 III 期试验在 UC 中显示出有希望的结果,领导食品和药物管理局 (FDA) 和欧洲药品管理局 (EMA) 批准其用于诱导和维持中度至重度 UC 缓解的管理。
托法替尼(Tofacitinib)是最早研究的 JAK 抑制剂之一。在移植和关节炎的临床前动物模型中显示出显着的免疫抑制作用后,托法替尼进入了 RA 患者的临床试验。托法替尼已在包括 PsA 和 UC 在内的各种其他免疫介导疾病中进行了进一步评估。
为了发挥其药理作用,托法替尼(Tofacitinib)在细胞内扩散,然后与 JAK 激酶结构域催化裂隙中的三磷酸腺苷 (ATP) 结合位点结合。这种作用会抑制 JAK 随后的磷酸化和 STAT 激活,并减弱下游细胞因子的产生,从而下调免疫反应。
托法替尼(Tofacitinib)是一种泛 JAK 抑制剂。尽管体外研究表明托法替尼抑制人体细胞中的 JAK1、JAK2、JAK3 和较小程度的 TYK2,但体内研究表明它优先抑制 JAK1 和 JAK3 通路。结果表明,托法替尼在更大程度上破坏了来自 JAK3 和 JAK1 依赖性细胞因子(例如,IL-2、IL-6、干扰素 [IFN]、IL-12、IL-4、IL-7、 IL-15 和 IL-21),影响淋巴细胞的活化、增殖和功能,这对 UC 中观察到的免疫炎症反应的多个方面至关重要。
托法替尼(Tofacitinib)在 UC 中的治疗效果
托法替尼(Tofacitinib)治疗活动性 UC 的实际经验来自美国和法国三级转诊中心的三项回顾性研究。Weisshof 等人描述了他们在 58 名患有 UC 的炎症性肠病患者、4 名克罗恩病患者、1 名储袋炎患者中使用托法替尼的经验。大多数 (93%) 患者之前曾用抗 TNFα 治疗失败,81% 用维多珠单抗治疗失败,因此构成了一个高度医学难治性人群。根据症状严重程度选择托法替尼剂量,35/58 (60%) 接受托法替尼 10 mg 每天两次,22/58 (38%) 接受托法替尼 5 mg 每天两次,1 名患者接受缓释托法替尼 10 mg 一次日常的。在接受 10 mg 每天两次的患者中,7 名患者开始使用托法替尼 15 mg 每天两次治疗严重疾病,然后在 2-4 周内减少至每天两次 10 mg,因为疗效有限。在每天两次接受 5 mg 的患者中,有 10 名患者每天两次升级至 10 mg,其中 8 人达到临床反应。所有患者都接受了至少 8 周的托法替尼治疗,并在第 8、26 和 52 周评估了临床反应(定义为相对于基线的症状改善)。治疗 8 周后,21 名患者(36%)获得临床缓解,19 名(33%)患者获得临床缓解,相应的总体缓解率为 69%。在 3、6 和 12 个月时仍维持使用托法替尼的患者比例分别为 69%、55% 和 51%。在 8、26 和 52 周时,分别有 26%、21% 和 27% 的患者出现无皮质类固醇缓解。和 12 个月分别为 69%、55% 和 51%。在 8、26 和 52 周时,分别有 26%、21% 和 27% 的患者出现无皮质类固醇缓解。和 12 个月分别为 69%、55% 和 51%。在 8、26 和 52 周时,分别有 26%、21% 和 27% 的患者出现无皮质类固醇缓解。
在来自美国六个中心的另一项队列研究中,Ungaro 等人回顾性审查了 123 名活动性 UC 患者的数据,这些患者每天两次接受 10 mg 托法替尼治疗至少 8 周。少数 (28.5%) 患者未接受过生物学治疗,而 40.7% 的患者同时接触过抗 TNFα 和 VDZ。在第 8 周和第 16 周评估临床反应(定义为症状减少 >50%)和临床缓解(定义为无症状),内镜下愈合(定义为 Mayo 内镜评分≤1 或无糜烂/溃疡)在开始托法替尼后 6 个月内评估。96 名患者完成了 8 周的治疗,总体临床反应率为 60.8%,临床缓解率为 13.5%。在第 16 周,74 名患者继续使用托法替尼,临床缓解率为 55.4%,临床缓解率为 48.6%。大多数患者(64.9%,n = 57)在 6 个月时内镜下愈合。亚组分析显示,那些对生物制剂天真的患者对托法替尼的反应明显好于那些既往接触过的患者。患者的初始状态(调整优势比 [aOR] 5.50, 95% CI 1.71–17.65)、同时使用皮质类固醇(aOR 0.25, 95% CI 0.07–0.83)和男性(调整风险比 0.25, 95% CI 0.08 –0.83) 被发现与第 8 周的临床反应独立相关。
一项法国多中心回顾性研究纳入了 37 名药物难治性 UC 患者,每天两次 10 mg 托法替尼治疗至少 24 周。所有患者之前都接受过 TNFi 治疗,97% 的患者接受过 VDZ 治疗。主要终点是第 24 周的无结肠切除术生存率,77% 的患者实现了这一目标。在第 24 周时,25 名患者(62.6%,44.3-76.4%)和第 48 周时 9 名患者(58.2%,39.2-73.1%)观察到没有药物中断的生存。在 24 周时,41% 的患者实现了临床反应,其中 32% 处于无皮质类固醇的临床缓解状态。
总的来说,这三项研究表明托法替尼(Tofacitinib)是在现实世界中治疗难治性 UC 的有效治疗方法。微信扫描下方二维码了解更多:
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