托法替尼/托法替布是一种小分子 JAK3 特异性抑制剂的预制剂研究，以前没有在文献中报道过。因此，我们对托法替尼及其游离碱进行了多项预制剂研究，以更好地了解影响其溶解度、稳定性和固态特性的因素。此外，预制剂研究的结果有助于促进托法替尼雾化制剂的开发，用于吸入递送至屋尘螨过敏原挑战的 BALB/c 小鼠，作为嗜酸性粒细胞性哮喘的潜在治疗方法。预制剂结果表明托法替尼具有基本的 pKa5.2，其稳定性取决于 pH 值、离子强度和温度。托法替尼的降解遵循明显的一级动力学。为了最大限度地提高药物的稳定性，离子强度和温度应降至最低，最佳 pH 范围为 2.0 至 5.0。此外，我们的研究结果表明，托法替尼可以成功地雾化成合适的液滴大小，以便通过仅鼻腔吸入 (1.2 ± 0.2 μm MMAD)。服用托法替尼的动物表现出在 HDM 攻击后 BAL 嗜酸性粒细胞和总蛋白浓度显着降低。这些数据表明，托法替尼代表了成为治疗嗜酸性哮喘的有效方法的潜力。
JAK3抑制剂枸橼酸托法替尼/托法替布目前在市场上用于治疗类风湿和银屑病关节炎，显示出治疗嗜酸性哮喘的巨大潜力。然而，关于托法替尼进行的任何预制剂研究的数据很少。我们的研究更好地了解了托法替尼的物理和化学特性，以优化各种类型制剂的开发，无论交付形式如何。此外，从已完成的预制剂研究中收集的数据用于成功开发一种可行的托法替尼雾化制剂，将其递送至 HDM 免疫受损的 BALB/c 小鼠。以前没有研究过吸入 JAK 抑制剂治疗哮喘引起的过敏反应。
为了在使用 Aero-Tech II 雾化器通过仅 36 端口鼻腔室时达到深肺穿透的理想粒径，托法替尼的溶解度必须在 2.5 和 5 mg/mL 之间。该浓度基于 Karlage等人先前进行的吸入研究。他确定 2.5–5 mg/mL 浓度范围产生适当大小的颗粒（在 1.5–2 μm 之间）和颗粒计数离开腔室以获得足够的肺穿透和暴露。托法替尼的水溶性在 pH 值 3.5 和 2.2 之间分别为 1.8 至 5.2 mg/mL，为了达到托法替尼雾化给药的最佳浓度范围，需要低于 pH 3.5 的水溶液。
此外，含有 10% 体积分数的乙醇或丙二醇的托法替尼的溶解度显着增加，分别为 0.251 mg/mL 和 0.341 mg/mL，与其固有溶解度 0.147 mg/mL 相比。然而，这种增加不足以满足体内测试所需的 2.5 mg/mL 载药量。虽然将乙醇或丙二醇水平提高到超过 10% 最终会提供大于 2.5 mg/mL 的溶解度，但大量吸入助溶剂可能会刺激肺部。因此，吸入给药需要其他溶解策略；然而，这些数据可能对其他给药方式有用。
动力学速率曲线图 说明托法替尼在表观一级动力学下的降解。托法替尼在更碱性条件下降解更快，在 pH 9.0 时降解率最高。这是一个理想的结果，因为托法替尼必须在酸性条件下（pH 低于 3.5）进行配制，才能获得雾化药物递送的最佳浓度（由水溶性数据提供）。托法替尼非常稳定，以至于无法计算 pH 2.0 至 pH 5.0 的降解速率常数的自然对数，因为在研究过程中样品基本上具有零降解。在评估离子强度对托法替尼降解的影响时也观察到了同样的趋势。然而，随着离子强度浓度增加到 4.0-M 缓冲体系，在碱性条件 (pH 9.0) 下制备的制剂具有与酸性制剂相当的稳定性。虽然由于托法替尼的低固有溶解度，在碱性条件下配制对于吸入递送而言不是最佳的，但该数据可用于稳定托法替尼以用于其他药物递送途径。此外，托法替尼的降解随着温度的升高而增加，在研究过程中，在 4°C 的 pH 值 2.0 和 9.0 之间制备的任何样品几乎没有观察到降解。这些数据使我们能够在酸性条件 (pH 3.0) 下创建稳定的雾化制剂，在 4°C 下储存，在体内治疗期间不会降解。需要注意的是，尽管肺的缓冲能力很大，但雾化溶液的 pH 值低于 3.0 或高于 7.4 可能会产生不良反应，并进一步刺激肺部炎症性疾病引起的刺激。然而，这些考虑超出了本研究的范围。
结论：
托法替尼/托法替布已被证明通过以下途径经历明显的一级降解水性条件下的碱催化。托法替尼的稳定性取决于 pH、离子强度和温度，在酸性条件（低于 pH 5.0）、低温和离子强度下可实现最大稳定性。托法替尼的溶解度可以通过 pH 控制，其溶解度增加至低于其 pKa 5.2。固态表征已确定托法替尼及其盐形式托法替尼为结晶固体。当配制成气雾剂用于向 HDM 挑战的 BALB/c 小鼠吸入给药时，托法替尼能够减少 BAL 液中的嗜酸性粒细胞，并降低总蛋白浓度。这些研究提供了以前未在文献中报道的基本处方前指南，以帮助托法替尼的配制，无论递送方式如何。
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