托法替尼/托法替布用于克罗恩病的诱导和维持治疗

　　托法替尼/托法替布是一种口服小分子 Janus 激酶抑制剂，正在研究用于 IBD。我们评估了托法替尼在中重度克罗恩病 (CD) 患者中诱导和维持治疗的有效性和安全性。

　　我们进行了两项随机、双盲、安慰剂对照、多中心 IIb 期研究。中度至重度 CD 的成年患者随机接受安慰剂、托法替尼 5 或 10 mg 每天两次的诱导治疗，持续 8 周。那些达到临床反应 100 或缓解的患者被重新随机分配接受安慰剂、托法替尼 5 或 10 mg 每天两次的维持治疗，持续 26 周。主要终点是诱导研究结束时的临床缓解，以及维持研究结束时的临床反应100或缓解。

　　结果

　　在诱导研究中随机分配的 180/280 名患者参加了维持研究。在诱导的第 8 周，临床缓解的患者比例分别为 43.5% 和 43.0%，每天两次 5 和 10 mg，而安慰剂组为 36.7%（p=0.325 和 0.392，每天两次 5 和 10 mg与安慰剂相比）。在维持治疗的第 26 周，托法替尼 10 mg 每日两次的临床反应为 100 或缓解的患者比例为 55.8%，托法替尼 5 mg 每日两次为 39.5%，安慰剂组为 38.1%（10 mg 每日两次 p=0.130与安慰剂相比）。与安慰剂相比，在诱导和维持治疗后每天两次 10 mg 的 C 反应蛋白与基线的变化具有统计学意义 (p<0.0001)。

　　结论

　　主要疗效终点与安慰剂没有显着差异，尽管有证据表明治疗效果较小。托法替尼/托法替布未观察到新的安全信号。

　　与安慰剂相比，托法替尼/托法替布 5 和 10 mg 每天两次诱导治疗 8 周后临床缓解（CDAI <150）的患者比例无统计学意义。在第 8 周达到临床缓解或临床反应 100 的患者比例仅对于托法替尼 5 mg 每天两次与安慰剂相比显着。在第 8 周，托法替尼对临床反应 70 和临床反应 100 的次要临床终点证明了适度但一致的治疗效果。与安慰剂相比，两种剂量的托法替尼 CRP 浓度从基线显着降低，支持了这种治疗效果尽管没有观察到 FCP 浓度从基线显着降低。在随后的 26 周维护研究中，与安慰剂相比，接受托法替尼 10 mg 每日两次的患者在第 26 周时观察到临床反应 100 或临床缓解的主要终点的比例更高，尽管差异再次没有统计学意义。然而，应该注意的是，这项研究没有动力用于治疗组之间的比较。连同在中度至重度活动性 UC 患者中观察到的结果，其中与安慰剂相比，每天两次 10 mg 托法替尼达到缓解的患者比例显着更高，该研究无法用于治疗组之间的比较。连同在中度至重度活动性 UC 患者中观察到的结果，其中与安慰剂相比，每天两次 10 mg 托法替尼达到缓解的患者比例显着更高，该研究无法用于治疗组之间的比较。连同在中度至重度活动性 UC 患者中观察到的结果，其中与安慰剂相比，每天两次 10 mg 托法替尼达到缓解的患者比例显着更高，生物标志物 CRP 和 FCP 浓度（次要终点）与基线相比的16项变化支持每天两次 10 mg 托法替尼在 CD 中的治疗效果。

　　安慰剂组中达到或维持临床缓解或临床反应的患者比例 100 大大高于其他近期评估 CD 中其他药物并使用 CDAI 作为疗效终点的 II 期或 III 期研究报告的比例。这种出乎意料的高安慰剂反应阻碍了对托法替尼/托法替布在诱导和维持临床终点和生物标志物反应方面的剂量反应关系的全面评估。

　　许多因素可能导致这些研究中观察到的高安慰剂反应。首先，虽然纳入可见溃疡的要求，但在研究开始时不需要集中读取内窥镜检查，也没有协议定义的基线溃疡范围或严重程度的最低要求。基线时的 FCP 或 CRP 水平也没有协议定义的阈值，作为疾病活动的客观标志。先前的一项研究表明，对内镜证实的溃疡和基线 CRP 水平升高的患者有更大的治疗效果。在托法替尼 5 和 10 mg 每天两次和安慰剂组中，高比例的患者（>30%）在基线时接受了皮质类固醇。尽管需要在基线前至少接受稳定剂量并在诱导试验期间维持至少两周，但在一些接受安慰剂的患者中看到的反应可能是由于类固醇，这是已知的有效诱导缓解。长期皮质类固醇治疗的缓慢减量可能导致安慰剂组的反应者比例更高。最后，CDAI 和疾病活动之间缺乏相关性可能导致安慰剂组的汇款人数量增加。使用 PRO2-75 缓解终点每天两次 5 和 10 毫克和使用 PRO3-80 缓解终点每天两次 5 毫克的统计学显着治疗效果证明了这种可能性。

　　与之前在其他适应症中报告的相比，在两项研究中均未检测到托法替尼/托法替布的新安全信号，尽管在接受托法替尼作为维持治疗的患者中发现了 3 例特别感兴趣的 AE（1 例经裁定证实的大肠穿孔和 2 例非严重带状疱疹）。大多数 AE 是 GI AE 或感染。尽管在诱导研究的安慰剂组中报告了一种此类感染（巨细胞病毒感染），但在任一项研究中，在接受托法替尼治疗的患者中均未出现经裁决证实的机会性感染病例。与托法替尼 5 mg 每天两次（3.5% 和 10.0%）和安慰剂（3.3%）相比，托法替尼 10 mg 每天两次（在诱导和维持研究中分别为 11.6% 和 13.1%）的 SAE 患者比例在数值上更高和 11.9%) 组。

　　总之，在这两项 IIb 期临床研究中观察到了托法替尼/托法替布在诱导和维持中度至重度 CD 缓解方面的轻微临床疗效的证据。没有意外的安全发现。在这些研究中观察到的疾病活动测量的微小改善支持进一步研究 JAK 抑制对 CD 的功效和安全性。

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