伊布替尼 jxhl1300519国字号 白血病药物原研公司的进口注册申请

总体概况：十年十个药物
2006-2015年10年间，美国FDA通过加速审批共批准10个可用于治疗白血病的药物，即：达沙替尼、尼洛替尼、奥法木单抗、高三尖杉酯碱、帕纳替尼、依鲁替尼、艾德拉尼、Blinatumomab(Blincyto)、口服氟达拉滨磷酸酯片和硫酸长春新碱脂质体。


 

在这10个药物中，口服氟达拉滨磷酸酯片现已在美国停止上市。我国CFDA于2006年4月批准了德国拜耳的口服氟达拉滨磷酸酯片(商品名：福达华)进口中国，该产品至今仍然活跃于我国抗肿瘤药物市场上。此外，于2012年8月9日获得美国FDA批准的硫酸长春新碱脂质体由Talon开发，临床上用于治疗费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病，针对的患者主要是白血病复发和曾进行过两次失败治疗的群体。该药主要成分为常用的抗肿瘤药长春新碱，每周注射1次。
值得一提的是，于2012年12月获批的高三尖杉酯碱由梯瓦开发，临床上用于酪氨酸激酶抑制剂治疗后依然进展的成人慢性髓细胞性白血病(CML)患者的治疗。高三尖杉酯碱是美国FDA批准的首个用于治疗CML的蛋白质合成抑制剂。高三尖杉酯碱是从我国特有的三尖杉属植物海南粗榧中分离得到的小分子天然产物。我国是世界上首先将高三尖杉酯碱用于CML治疗的国家，后期逐渐用于急性髓细胞性白血病(AML)的联合治疗。此外，还用于治疗骨髓增生异常综合症(MDS)。我国目前共有3张高三尖杉酯碱原料药生产批文、12张注射剂生产批文。
品种表现
达沙替尼：市场潜力巨大
全球：2015年销售额16.20亿美元
国内：正大天晴首仿，紧随其后者众
达沙替尼是一种Bcr-Abl和Src激酶双重抑制剂，其作用强度是伊马替尼的325倍，是尼洛替尼的16倍。临床试验证实，达沙替尼可有效克服伊马替尼的耐药，对伊马替尼耐药或不耐受的患者具有显著和持久的疗效。同时，达沙替尼耐受性良好，不良反应可逆且容易处理，可有效克服使用伊马替尼治疗时患者因不能耐受而中断治疗或依从性不佳的问题。总之，达沙替尼的问世对于那些对伊马替尼耐药以及对伊马替尼不能耐受的患者提供了一种新的治疗方案。


 

我国CFDA已于2011年9月7日批准百时美施贵宝公司的达沙替尼片(商品名：施达赛)进口中国。此外，由连云港润众制药有限公司开发的原料，以及由正大天晴药业集团股份有限公司开发的片剂(规格：20mg、50mg和70mg)已于2013年9月17日获得我国CFDA颁发的生产批文。正大天晴的达沙替尼片(商品名：依尼舒)也因此成为国内首仿品种。此外，北京双鹭药业股份有限公司已按原3.1类完成有关本品的临床试验，并已申报生产，现处于待审评阶段。而南京圣和药业有限公司的产品现正处于临床试验阶段(试验登记号：CTR20150207)。
来自EvaluatePharma的数据显示，早在2012年达沙替尼的全球年销售额就已突破10亿美元，成为名副其实的重磅炸弹类药物。分析师曾预测达沙替尼将于2018年全球销售额达20.85亿美元。百时美施贵宝公司企业年报数据显示，2015年达沙替尼全球年销售额已达16.20亿美元，同比增长7.26%。可见，达沙替尼市场潜力不可估量。据悉，作为国内首仿药的依尼舒，其价格仅为原研药施达赛的1/7，国内众多CML患者将从中获益。
尼洛替尼：国内最畅销替尼类药之一
全球：2015年销售额16.32亿美元
国内：原研药表现不俗，2015同比增244.7%;国内多家企业申报
尼洛替尼是一种具有高度选择性的酪氨酸激酶抑制剂，其通过选择性抑制酪氨酸激酶及其编码基因常见突变，达到抑制由其突变引起的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病(Ph+CML)。尼洛替尼对BCR-ABL比伊马替尼具有更高的亲和力和特异性。尼洛替尼在全球大多数国家获准用于治疗新诊断的慢性期、Ph+的成人CML患者，以及慢性期和加速期、Ph+且对包括伊马替尼在内的既往治疗耐药或不耐受的成人CML患者。2010年，美国FDA正式批准尼洛替尼用于CML一线治疗。
目前，本品尚未国产化，但我国CFDA已于2009年7月14日批准诺华公司的达沙替尼胶囊(商品名：希达纳)进口中国。此外，据悉国内已有多家企业向我国CFDA提出有关本品的注册申请。


 

分析师曾预测尼洛替尼2018年全球销售额将达到24.38亿美元。诺华公司企业年报数据显示，2015年尼洛替尼的全球销售额为16.32亿美元，同比增长6.73%。此外，来自IMS的数据显示，2015年我国22城市样本医院尼洛替尼年销售金额为6380.5万元，同比增长244.7%。尼洛替尼已成为我国最畅销的替尼类药物之一。
依鲁替尼：未来该治疗领域佼佼者
全球：2015年销售额14.43亿美元
国内：进口注册申请待审评;国内多家企业提出仿制申请
依鲁替尼是美国FDA批准的首个口服布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。依鲁替尼通过与靶蛋白BTK活性位点半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地共价结合，不可逆地抑制BTK，从而有效阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。
2013年11月13日，依鲁替尼获美国FDA加速审批用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)，从而成为继美国FDA有史以来批准的第3个用于治疗该疾病的药物(另外2个药物分别是2006年获批的硼替佐米和2013年获批的来那度胺)。2014年2月12日，FDA批准依鲁替尼用于先前接受过至少一种药物治疗的慢性淋巴细胞白血病(CLL)。2015年1月，依鲁替尼获FDA批准用于治疗Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)，从而成为首个治疗该疾病的药物。此外，依鲁替尼用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡行淋巴瘤和胰腺癌尚处于临床阶段。
本品目前尚未进口中国，但原研公司已于2014年1月向我国CFDA提出依鲁替尼胶囊的进口注册申请(受理号：JXHL1300519)，目前正处于待审评阶段。此外，本品国内企业关注度较高，国内目前已有包括浙江海正、徐州万邦和杭州中美华东等在内的多家企业已提出注册申请。


 

依鲁替尼现已在近50个国家或地区上市，并有望成为未来血液系统抗恶性肿瘤领域的佼佼者。分析师曾预测，依鲁替尼的全球年销售额有望突破50亿美元。来自公司年度财务报表数据显示，2015年依鲁替尼全球销售额为14.43亿美元，同比增长108.4%，其市场潜力渐已凸显。以此推断，依鲁替尼实现50亿美元的年销售额并非传说，其未来市场走势值得期待。