非小细胞肺癌的治疗展望 新靶点新联合疗法

根据第18届国际癌症年会Roy S. Herbst博士说，治疗范式在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中不断发展，随着更多的重点放在合理的组合和生物标志物上。肺癌大会。
免疫检查点抑制剂已经破坏了转移性NSCLC患者的治疗方案，目前正在对这些药物进行脑转移患者的检查，传统的临床试验不包括在内。此外，研究正在通过生物标志物发现来改善患者选择和个性化护理。

医学肿瘤学主任赫伯斯特（Herbst）表示：“从2020年开始，我们将开始在脑转移患者中使用免疫治疗，耶鲁癌症中心和斯米洛癌症医院。“有些患者做得相当好，如果我们能够了解这些患者是谁，而另外80％的患者不好，我们需要比PD-L1更好的生物标志物。”

几种免疫检查点抑制剂获得NSCLC治疗的批准。在二线设置中，nivolumab（Opdivo）根据CheckMate 017和057试验的结果获得批准。根据KEYNOTE-010的结果，Pembrolizumab（Keytruda）被批准用于≥1％细胞上PD-L1表达的肿瘤。另外，阿替唑单抗（Tecentriq）已经根据OAK试验的结果获得了批准。

在二线设置中，最初指出了这些药剂，在III期关键试验中都有相似的发现。免疫治疗的反应率范围为14％〜20％，多西紫杉醇的反应率为9％〜13％。此外，与化疗相比，检查点抑制死亡风险大约降低了30％。
 

然而，前线设置的结果不太一致。在肿瘤细胞中具有≥50％PD-L1表达的患者中，与化疗相比，彭博罗珠单抗的死亡风险降低了40％。然而，在对具有PD1 L1表达的细胞的检查组026研究中，nivolumab与多西紫杉醇相比，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）无改善。

最近还公布了其他混乱的前线报道，特别是针对MYSTIC试验的结果，其突出显示，对于具有≥25％PD-L1表达的NSCLC患者，单独使用durvalumab（Imfinzi）或与tremelimumab联合使用的功效缺乏。在III期试验中，该组合不能超过标准铂类化疗。

结合这些混合结果是前列腺素组合的疗效观察结果，导致了FDA批准.208年5月，FDA批准了12个月的PFS比例为56％，而单独使用化疗则为34％，而Pembrolizumab进展或死亡风险降低50％。但是，操作系统没有明显改善。

Herbst说：“对于没有突变成瘾癌症的患者，提高生存率的唯一方法是尽快让患者进行免疫治疗。“当然，如果有PD-L1表达在50％以上，可以单独使用PD-1。

但是，如果有人在PD-L1的0％至50％的范围内，您可以寻找临床试验，但如果不是试验组合[潘博瑞珠单抗和化学疗法]是合理的选择。“ 根据不一致的结果Herbst指出，目前正在进行生物标志物的开发，以便更好地了解敏感性和抵抗检查点抑制的标志物，而

在这一点上，唯一的FDA批准的检查点抑制剂的生物标志物是PD-L1，其主要定位于巨噬细胞，树突细胞和T细胞但不局限于B细胞。为了进一步探索其他标志物，研究人员查看了无应答者的谱。在大多数情况下，那些进展的人未能出现PD-L1的上调或活化的T细胞的任何证据。

使用治疗前和治疗后活检进行进一步研究，确定了几种T细胞标记物，以帮助进一步表征潜在的应答者。基于PD-L1和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的存在，鉴定出4类肿瘤。Herbst指出，这些亚类进一步表征为基于预处理活检的3种类型，并开发了一种测试。
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对于新的诊断，1型肿瘤的特征是低CD3水平，代表非免疫原性肿瘤。2型具有高CD3水平和低颗粒酶B（GZB）和Ki-67表达，表明休眠状态。3型的特征是高CD3和高GZB和Ki-67。本来，在初步检查中，包括39例患者，1型（n = 19）和3型（n = 13）型肿瘤患者的结果相似：两组在1年时PFS概率均低于40％。对于2型组（n = 7），PFS概率在1年时为80％，保持一致至3年随访。18个月的OS概率为3型30％，1型约50％，3型肿瘤为100％。

根据这些观察结果，Herbst指出，目前正在为商业用途验证一种新的诊断方法，以帮助选择免疫治疗患者。此外，其他努力正在寻找发现获得性抵抗免疫治疗的机制。Herbst指出，在某些具有对检查点抑制剂的耐药性的情况下，观察到β2微球蛋白（B2M）的损失。继B2M损失后，受损的抗原呈递是常见的，支持该生物标志物的基本原理。进一步研究正在检查这个标记。

Herbst说：“我们真的处于十字路口，有针对性的疗法和免疫治疗，有很多代理商。“有这么多化合物，如此多的患者和许多试验，将由[肿瘤学家和研究人员]进行临床试验，继续使患者进行这些研究，以进行活检前和活检后，并进行肺功能研究，这对未来至关重要。“有这么多的化合物，这么多的病人，这么多的试验。这将由[肿瘤学家和研究人员]进行临床试验，继续使患者接受这些研究，进行活检前和活检后，并进行像肺-MAP这样的研究。这对未来至关重要。“有这么多的化合物，这么多的病人，这么多的试验。这将由[肿瘤学家和研究人员]进行临床试验，继续使患者接受这些研究，进行活检前和活检后，并进行像肺-MAP这样的研究。这对未来至关重要。“