乳腺癌与卵巢癌治疗耐药可能与BRCA1 / 2基因突变有关

根据研究的资深作者凯瑟琳·纳桑森（Katherine Nathanson），宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员确定了BRCA1 / 2突变的遗传学与乳腺癌和卵巢癌的基于铂的化学疗法的风险之间存在关系，医学博士。

研究者评估了与BRCA1和BRCA2中的种系突变相关的160例乳腺癌和卵巢癌的遗传概况。从历史上看，所有BRCA1和BRCA2相关肿瘤均丢失第二个遗传等位基因; 然而，调查结果显示，这是不正确的。

在接受OncLive采访时，Abramson癌症中心副主任Nathanson和宾夕法尼亚大学BRCA巴塞尔中心遗传学主任，讨论了BRCA1 / 2相关肿瘤遗传学如何影响肿瘤发展和治疗反应。

OncLive：您能否提供本研究的概述？

Nathanson：我们看过乳腺癌和卵巢癌，首先使用癌症基因组图谱（TCGA）的数据，然后使用我们的宾夕法尼亚大学的当地数据。这些都是乳腺癌和卵巢癌，特别是携带BRCA1和BRCA2突变的患者。 

研究的目的是描述具有BRCA1和BRCA2突变的妇女的肿瘤。虽然这是小规模的，但还没有在很大程度上做到。我们最终调查了与BRCA1和BRCA2相关的160个肿瘤突变，来自TCGA的100个和宾夕法尼亚大学当地的60个。其中，我们研究了94例卵巢癌和76例乳腺癌。 

所有的教条是所有与BRCA1和BRCA2相关的乳腺和卵巢癌都丢失了第二个等位基因或野生型等位基因。我们有点惊讶地发现，他们并没有失去第二个等位基因。与BRCA1相关的肿瘤相比，BRCA2相关肿瘤更为惊人。 对于BRCA1突变，其中大多数失去了第二个等位基因，但有些没有。然而，对于BRCA2，相当大的比例没有丢失第二等位基因或野生型等位基因。 



然后我们继续观察那些保留第二个等位基因的那些肿瘤和那些丢失第二个等位基因的肿瘤之间是否存在差异。我们发现在他们是否具有同源重组缺陷或者是否具有BRCA相关突变特征方面相当显着的差异。

我们还研究了那些与或者没有保留第二个等位基因相关的突变，令人惊讶的是发现了突变模式的一些显着差异，特别是在p53周围。那些保留第二个等位基因的患者不太可能患有p53突变。 

最后，我们研究了他们是否保留了第二个等位基因的结果。卵巢癌在这种情况下更容易调查，因为大多数卵巢癌诊断处于相对较晚的阶段; 因此，有一致的诊断时间。还有一致的治疗方法，因为大多数卵巢癌患者接受铂类治疗。 

我们发现，如果患者保留野生型等位基因，他们同样可能对铂类治疗作出反应，就好像它们根本没有BRCA变异一样。然而，那些患有BRCA1或BRCA2突变并丧失第二种野生型等位基因的患者更有可能对铂基方案作出反应。 

然而，我们没有看到与乳腺癌相同的事情。事实上，我们看到更好的乳腺癌结局。乳腺癌的问题是患者在不同阶段用不同的治疗方法进行治疗，使得根据这一点难以推广。然而，我们可以推广卵巢癌，并说如果您保留了BRCA1或BRCA2的第二个等位基因，则您不太可能对白金治疗作出反应。这也导致我们认为也可能不对PARP抑制剂作出反应。

你能详细说明这项研究如何影响确定治疗方法？

研究结果以两种方式影响确定治疗。第一个是如果您保留第二个等位基因，则不太可能对DNA损伤剂进行反应。我们特别关注基于铂金的方案，因为这是我们所拥有的数据，但可以推广。

另一个重要的发现是，这可以在临床环境中很简单。由于它很容易推广，所以可以在没有做任何事情的情况下进行审查，而不需要做任何事情。

这项研究后面的下一步是什么？

有一件事我们不知道是否适用于其他与BRCA相关的肿瘤。我们研究了乳腺癌和卵巢癌，但对于前列腺癌或胰腺癌来说，这可能是正确的吗？其他肿瘤类型发生了什么？ 

除了查看其他肿瘤类型，您可以看到是否有其他与肿瘤免疫原性相关的关联。有趣的事情之一是如果没有丢失第二个等位基因并且不太可能对铂类治疗，PARP抑制剂或DNA损伤剂作出反应的患者可能更有可能响应检查点封锁代理。

这项研究的关键，回收信息是什么？

主要的缺点是没有丢失第二等位基因的肿瘤数量不足，特别是对于BRCA2相关肿瘤，以及对肿瘤发展和肿瘤对治疗的反应的影响。 

这是一个令人惊讶的发现。我不会提前想到，我们会发现这么高的百分比的肿瘤没有失去第二个等位基因，因为它违背教条。