根据AXIS研究，目前世界上已有多个国家批准阿昔替尼用于晚期肾细胞癌的二线治疗。这次法国学者Gustave Roussy为我们带来了前瞻性真实世界的阿昔替尼（axitinib）治疗数据，发现阿昔替尼二线及以上治疗转移性肾癌的ORR、PFS和OS分别可达32%、8.3个月和16.4个月，且疗效不受治疗线数的影响。在美国，肾细胞癌（RCC）居恶性肿瘤第8位，占新发癌症病例的3%~4%。在全球，每年肾癌新发病例约200,000，死亡约100,000。过去7年间，靶向治疗的进步带来了转移性RCC（mRCC）生存期的不断提高，随着新药的研发，已有多个靶向药物批准用于mRCC治疗。阿昔替尼与VEGFR的结合力是既往药物的50~450倍。AXIS研究证明阿昔替尼可有效治疗一线治疗进展的mRCC，与索拉非尼比较，阿昔替尼将客观有效率（ORR）从11%显著提高至19%，将PFS从4.7个月显著延长至8.3个月。依据AXIS研究的阳性结果，2012年11月法国批准阿昔替尼上市。目前，阿昔替尼真实世界的数据还很有限，前瞻性设计研究未见报道。本研究目的是探讨在临床实践中阿昔替尼（axitinib）治疗mRCC的疗效和毒性，并探索临床标志物与预后的关系。
在法国古斯塔夫·鲁西癌症中心，自2012年11月至2015年10月，前瞻性收集接受阿昔替尼二线或后线治疗的mRCC患者资料。要求至少一种VEGF抑制剂治疗后进展，阿昔替尼（axitinib）治疗一周期以上，且非临床研究的患者。收集临床病理资料，利用国际转移性肾细胞癌数据库协会（IMDC）评分进行危险分层。阿昔替尼起始剂量5mg 每日两次（Bid），如可能，每2周剂量滴定一次，第一步7mg Bid，在没有高血压或其他2级毒性时可增量至10mg Bid。入组患者106例，中位随访时间20.0个月（0.9~40.2）。阿昔替尼（axitinib）二线治疗占40%，后线治疗中三线治疗占39%、四线及以上治疗占22%。既往治疗线数1~6个。患者特点见表1，男性占74%，转移性疾病占55%，根据IMDC评分低危、中危、高危组患者分别占13%、54%和12%，透明细胞癌占90%，转移部位1~8个。既往肾切除术占86%，转移灶切除术占57%。最常用一线治疗药物为舒尼替尼占73%。阿昔替尼中位治疗时间7.3个月(95%CI5.6~9.0）。40例患者剂量滴定至7mg Bid占38%，20例患者剂量滴定至10mg Bid占19%。剂量滴定40例患者，6例（15%）出现减量。
评估最佳疗效：PR 32%，SD 40%，PD 27%。中位有效时间（DoR）10.4个月。中位PFS为8.3个月（95%CI6.3~9.6），其中二线治疗中位PFS 6.3个月，三线及以上治疗中位PFS 8.8个月。中位TTF 5.8个月，二线治疗和三线以上治疗的中位TTF分别为4.7个月和7.0个月。中位OS 16.4个月，二线治疗和三线以上治疗中位OS分别为14.9个月和16.4个月。阿昔替尼（axitinib）不良事件（AEs）多为1~2级，主要为乏力和高血压，见表2。高血压为最常见的3~4级AEs（3级39%，4级2%），其他常见3级AEs为乏力（10%）、腹泻（6%）。与AXIS研究比较，3~4级高血压发生率增加而厌食发生率下降，其他毒性特点与报道一致。通过剂量调整或支持治疗多数AEs可有效缓解。降压药物较容易控制高血压。另外，剂量滴定组和剂量未滴定组毒性谱和级别基本类似。阿昔替尼治疗2周时3级高血压与ORR相关（OR=2.94，P=0.0070）。2周时3级高血压与PFS（HR0.62，P=0.0013）、TTF（HR0.39，P=0.0022）和OS（HR0.20，P=0.0005）显著相关，而且阿昔替尼治疗4周时、8周时3级高血压具有相同的预测价值。这些结果提示阿昔替尼治疗后的高血压是疗效良好的预测因子。
在临床实践中，阿昔替尼（axitinib）二线及以上可有效治疗转移性肾细胞癌，疗效与既往报道类似。这是第一次在真实世界中，前瞻性的研究阿昔替尼治疗mRCC的疗效。真实世界数据验证了随机、对照、大型的Ⅲ期AXIS研究，结果与阿昔替尼二线治疗mRCC一致，ORR、PFS和OS分别可达32%、8.3个月和16.4个月。在探索性分析中，IMDC评分与ORR显著相关，3级高血压与ORR相关。与既往前瞻性研究数据一致，IMDC评分和3级高血压与生存相关。既往有2项阿昔替尼研究发现高血压与生存相关，AXIS研究发现治疗12周时舒张压≥90mmHg患者较＜90mmHg的OS显著延长（P= 0.0116）；在日本前瞻性2期研究中，阿昔替尼第一周期后舒张压≥90mmHg 患者OS明显延长。阿昔替尼（axitinib）三线及以上治疗（对比二线）2周时的标志物有PFS延长相关，说明阿昔替尼不但二线使用有效，用于三线及以上治疗同样有效。2周时3级高血压与阿昔替尼疗效好有关，提示早期出现高血压可作为生存期的替代指标。该研究证明阿昔替尼治疗mRCC有效且安全。在新药纳武单抗、卡博替尼批准用于肾癌二线治疗后，这些数据为阿昔替尼在新形式下开展进一步研究提供了支持。
注：axitinib是阿昔替尼的英文名
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