飞尼妥/依维莫司治疗晚期胰腺神经内分泌肿瘤

　　在 RADIANT-3 研究中，与安慰剂相比，飞尼妥/依维莫司将晚期胰腺神经内分泌肿瘤 (NET) 患者的中位无进展生存期提高了 6.4 个月。在这里，我们展示了来自 RADIANT-3 研究的最终总生存期 (OS) 数据和生物标志物对 OS 影响的数据。

　　方法

　　晚期、进展性、低或中度胰腺 NET 患者被随机分配至飞尼妥/依维莫司 10 mg/天（n = 207）或安慰剂组（n = 203）。在疾病进展时允许从安慰剂交叉到开放标签依维莫司。进行中的患者在最终的无进展生存分析后被揭盲，并且可以根据研究者的判断（扩展期）过渡到开放标签依维莫司。在意向治疗人群中使用分层对数秩检验进行 OS 分析。测定了嗜铬粒蛋白 A、神经元特异性烯醇化酶和多种可溶性血管生成生物标志物的基线水平，并探讨了它们对 OS 的影响。

　　结果

　　在 2007 年 7 月至 2014 年 3 月期间入组的 410 名患者中，225 名接受了开放标签依维莫司，其中 172 名患者（85%）最初被随机分配到安慰剂组。随机分配至依维莫司组的中位 OS 为 44.0 个月（95% CI，35.6 至 51.8 个月），随机分配至安慰剂组的中位 OS 为 37.7 个月（95% CI，29.1 至 45.8 个月）（风险比，0.94；95% CI， 0.73 至 1.20；P= .30）。基线嗜铬粒蛋白 A、神经元特异性烯醇化酶、胎盘生长因子和可溶性血管内皮生长因子受体 1 水平升高是 OS 的不良预后因素。最常见的不良事件包括口腔炎、皮疹和腹泻。

　　结论

　　飞尼妥/依维莫司与晚期进展性胰腺 NET 患者的中位 OS 为 44 个月相关，这是该人群 III 期研究中报告的最长 OS。依维莫司与 6.3 个月的生存获益相关，尽管这一发现没有统计学意义。患者的交叉可能会混淆 OS 结果。

　　关键性 III 期 RADIANT-3 研究的最终生存分析显示，接受飞尼妥/依维莫司治疗的晚期进展性胰腺 NET 患者的中位 OS 为 44.0 个月。尽管依维莫司将生存期延长 6.3 个月没有达到统计学意义，但大多数患者与安慰剂组的交叉可能会稀释治疗效果的估计值。与 RPSFT 校正的安慰剂组相比，调整交叉偏倚的 RPSFT 分析支持依维莫司的生存获益（12 个月和 24 个月时分别为 82.6%和74.9% 和 67.7% 和55.6%）。

　　从历史上看，据报道晚期胰腺 NET 患者的中位生存期约为 27 个月。以链脲佐菌素为基础的化疗一直是治疗胰腺 NET 的护理标准，直到最近引入了靶向治疗，如依维莫司和舒尼替尼。胰腺 NET 中基于链脲佐菌素的化疗方案的随机研究报告了 16 至 26 个月的中位 OS。靶向治疗（依维莫司和舒尼替尼）的出现改变了胰腺 NET 的治疗模式，并可能提高了该患者群体的生存率。一项针对胰腺 NET 的舒尼替尼 III 期研究报告的中位生存期为 38.6 个月。因此，随机、安慰剂对照、III 期 RADIANT-3 研究中依维莫司的中位 OS 为 44 个月，为晚期进展性胰腺 NET 患者的治疗领域建立了新的基准。

　　对于肿瘤学随机试验，OS 仍然是最重要的、具有临床意义的主要结局指标。然而，对于罕见肿瘤（如胰腺 NET）的临床试验，使用 OS 作为主要终点尤其具有挑战性，因为延长的进展后生存期、进展后使用一系列补救治疗以及交叉研究设计。美国国家癌症研究所神经内分泌肿瘤临床试验计划会议共识报告建议将 PFS 作为 NET 患者人群临床研究的主要终点，而 OS 是次要终点，与 RADIANT-3 研究一样。

　　在 RADIANT-3 研究中，飞尼妥/依维莫司缺乏统计学上显着的生存益处可能有很多原因。RADIANT-3 研究允许在进展或揭盲时将参与者从安慰剂组交叉到依维莫司组。安慰剂组中大多数（约 85%）患者的交叉可能稀释了对真实治疗效果对生存获益的估计。纠正潜在交叉偏差的 RPSFT 分析结果表明，飞尼妥/依维莫司对 OS 有显着益处（HR，0.6）。这确实证实了交叉可能混淆了生存结果。尽管不打算提供正式的治疗证明效果，但 RPSFT 效果估计支持依维莫司的生存获益，尽管 CI 很宽。RADIANT-3 研究能够检测到 HR 为 0。7 用于操作系统。由于交叉设计和比预期更长的进展后生存期，该研究可能没有达到目标 HR。人们认识到，与疾病进展终点（如 PFS）相比，OS 的估计对研究后治疗的混杂效应很敏感，这通常由治疗医师自行决定。

　　多项研究的结果表明基线 CgA 水平是胰腺 NET 和胃肠胰腺 NET 中 PFS 的预后因素。然而，NSE 是 NET 特异性较低的生物标志物，仅与疾病进展和存活有一些初步关联。这项随机、安慰剂对照、大型 III 期试验的结果证实，较高的 CgA 和 NSE 基线水平是胰腺 NET 患者生存的不良预后因素。事实上，在该分析中，NSE 水平似乎是比 CgA 更强的 OS 预后因素。这一发现与我们之前在本试验中观察到它们与 PFS 的相关性一致。这一观察的潜在临床意义是将基线 NSE 水平视为胰腺 NET 患者前瞻性随机临床试验中的分层因素。

　　NET 是高度血管化的，能够合成 VEGF 以促进血管生成。循环促血管生成生物标志物已被探索作为靶向药物（如依维莫司、贝伐单抗、舒尼替尼和帕唑帕尼）疗效的预测因子，并且在 NET 中具有潜在的预后价值。我们对 OS 的血管生成生物标志物的预后分析结果与 RADIANT-3 研究和其他 NET 患者研究中 PFS 的类似分析一致。对于任何生物标志物都没有鉴定出PFS的预测信号。在五种血管生成生物标志物中，PIGF 被确定为基于多变量分析的独立预后因素，这表明其他分子的循环水平可能对疾病进展仅具有中等影响。由于大量患者从安慰剂组交叉到依维莫司组，因此无法进行 OS 与预测信号搜索治疗的有意义的相关性。

　　总之，在随机、安慰剂对照、III 期 RADIANT-3 研究中，飞尼妥/依维莫司在晚期进展性胰腺 NET 患者中显示出前所未有的中位 OS 为 44.0 个月。尽管在统计学上不显着，但依维莫司 6.3 个月的生存获益具有临床意义。生存与血管生成生物标志物或肿瘤生物标志物的基线水平无关。在对交叉效应进行校正后，依维莫司的 OS 优势更强，这证实了安慰剂组的大多数患者交叉导致的可能混杂效应的存在。依维莫司的安全性也与以往的经验一致，没有观察到新的安全性发现。

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