来那度胺(lenalidomide)治疗出现嗜酸性粒细胞水平升高会怎样

　　来那度胺（lenalidomide）是一种免疫调节药物，常用于复发或难治性多发性骨髓瘤 (RRMM) 患者。嗜酸性粒细胞具有免疫功能，例如在过敏性疾病和哮喘中。本研究的目的是探讨来那度胺治疗的 RRMM 患者嗜酸性粒细胞水平升高的临床意义。共纳入 59 名患者。嗜酸性粒细胞水平升高定义为在第一个周期的第 1 天嗜酸性粒细胞计数增加≥250/μL。嗜酸性粒细胞水平升高的患者百分比为 22.0%。嗜酸性粒细胞升高组和嗜酸性粒细胞未升高组的总有效率分别为84.6%和63.0%（P= .189），分别。嗜酸性粒细胞升高组的中位至下次治疗时间 (TTNT) 显着长于未升高组（40.3 个月 vs 8.4 个月；P= .017）。此外，部分缓解 (PR) 或更好的嗜酸性粒细胞升高组的 TTNT 明显长于 PR 或更好的嗜酸性粒细胞未升高组（40.3 个月对 11.9 个月；P= .021）。我们得出结论，经常观察到嗜酸性粒细胞水平升高，并可能预测来那度胺治疗的 RRMM 患者的 TTNT 更长。

　　迄今为止，尚未分析接受来那度胺（lenalidomide）治疗的 RRMM 患者嗜酸性粒细胞水平升高的临床意义。嗜酸性粒细胞水平升高的患者百分比为 22.0%。嗜酸性粒细胞水平升高与较高的反应率无关，但与较长的 TTNT 显着相关。此外，嗜酸性粒细胞水平升高预示 PR 患者的 TTNT 时间更长。因此，我们假设嗜酸性粒细胞水平升高可能与来那度胺治疗患者的免疫活性有关。

　　在 MM-009 和 MM-010 试验中，接受 LD 治疗的患者的进展时间 (TTP) 和 OS 明显长于接受高剂量地塞米松治疗的患者。在亚组分析中，先前的治疗方案、低 β-2 微球蛋白水平和低骨髓浆细胞增多预示着 LD 治疗患者的 TTP 更长。既往沙利度胺治疗不影响接受 LD 治疗的患者的结果。然而，在这些试验中，没有研究嗜酸性粒细胞水平。

　　来那度胺（lenalidomide）是一种具有直接抗肿瘤和免疫调节活性的抗骨髓瘤药物。CRBN是来那度胺直接抗骨髓瘤活性的最重要分子靶点。来那度胺与 CRBN 结合并激活 CRBN E3 泛素连接酶复合物的酶活性。Ikaros (IKZF1) 和 Aiolos (IKZF3) 是重要的 B 细胞转录因子，它们被泛素分子修饰并被蛋白酶体降解。IKZF1和IKZF3的降解导致干扰素调节因子4和cMYC的下调，它们在骨髓瘤细胞的增殖和存活中发挥作用。相反，来那度胺的免疫活性包括对 T 细胞的共刺激，增强1型 T 辅助细胞介导的免疫反应，自然杀伤 (NK) 和 NK T 细胞的增强和调节性T细胞的抑制。

　　嗜酸性粒细胞在 2 型 T 辅助型免疫反应中发挥作用。白细胞介素 (IL)-3 和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 以非特异性方式刺激中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞的增殖，尽管 IL-5 特异性刺激嗜酸性粒细胞的产生。嗜酸性粒细胞被募集到炎症部位并产生多种细胞因子，例如 IL-4血管内皮细胞生长因子、转化生长因子-α 和 TGF-β1。细胞因子和生长因子促进嗜酸性粒细胞的部分活化，促进组织修复和免疫调节。相反，炎症介质对嗜酸性粒细胞的完全激活会导致炎症和组织损伤。在接受异基因造血干细胞移植治疗血液疾病的患者中，嗜酸性粒细胞增多与慢性移植物抗宿主病的高发病率和长 OS 相关。在我们的研究中，嗜酸性粒细胞升高预示 PR 或更好的患者的 TTNT 时间更长。因此，升高的嗜酸性粒细胞可能通过免疫活性被识别并与良好的临床结果相关。

　　在我们的研究中，任何级别的皮疹发生率为20.3%，皮疹与嗜酸性粒细胞升高之间无显着相关性。在 MM-009 和 010 试验中，任何级别皮疹的发生率分别为 16.9% 和 9.7%。在 FIRST 试验中，在接受 LD 治疗的新诊断骨髓瘤 (NDMM) 患者中，任何级别的皮疹发生率为 12.8%。相比之下，在日本 NDMM 患者的 LD 2 期试验 MM-025 试验中，任何级别的皮疹发生率为 61.5%，3 至 4 级皮疹的发生率为 15.4%。皮疹是接受来那度胺（lenalidomide）治疗的 MM 患者长期无进展生存期和 OS 的预测因子；在他们的回顾性研究中，任何级别的皮疹发生率为 30.2%，这表明接受来那度胺治疗的日本骨髓瘤患者的皮疹发生率可能更高。然而，这些作者并未报告皮疹与嗜酸性粒细胞升高之间的关联。在我们的研究中，升高和未升高的嗜酸性粒细胞组的皮疹发生率相似（15.4% vs 23.9%；P= .713），皮疹组和非皮疹组的 TTNT 相似（11.4 个月 vs 11.9 个月；P= .713)。皮疹 1 级、2 级和 3 级的发生率分别为 13.6%（n = 8）、5.1%（n = 3）和 1.7%（n = 1），2 级和 1 例3级皮疹属于嗜酸性粒细胞非升高组。基于这些结果，我们认为皮疹与来那度胺和其他药物有关，例如用于预防肺孢子虫病的甲氧苄啶-磺胺甲恶唑。

　　总之，在患者中并不经常观察到嗜酸性粒细胞水平升高，22.0% 的患者显示嗜酸性粒细胞水平升高。嗜酸性粒细胞升高组的 TTNT 明显长于嗜酸性粒细胞未升高组，尽管两组的反应率相似。在 PR 或更好的患者中，嗜酸性粒细胞升高组的 TTNT 明显长于嗜酸性粒细胞未升高组。因此，嗜酸性粒细胞水平升高可能预示着对来那度胺（lenalidomide）的免疫反应改善。然而，由于我们的样本量很小，需要更大规模的研究来增加我们对如何最好地治疗这些患者的理解。

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