衰老是甲磺酸伊马替尼心脏毒性的危险因素

　　化疗引起的心力衰竭越来越被认为是一个主要的临床挑战。甲磺酸伊马替尼（简称：伊马替尼）是一种高度选择性和有效的抗癌药物，属于新型酪氨酸激酶抑制剂，其心脏毒性正在患者中被报道，其中一些进展为充血性心力衰竭。这是一个意想不到的挑战，可能会限制有效的药物使用。了解甲磺酸伊马替尼心脏毒性的机制和危险因素对于预防癌症患者的心血管并发症至关重要。

　　方法和结果

　　我们使用基因工程小鼠和原代大鼠新生心肌细胞来分析伊马替尼对心脏的作用。我们发现使用伊马替尼（200 mg/kg/天，持续 5 周）治疗会导致线粒体依赖性肌细胞丢失和心脏功能障碍，这已通过电子显微镜、RNA 分析和超声心动图证实。伊马替尼的心脏毒性在老年小鼠中更为严重，部分原因是氧化应激的年龄依赖性增加。从机制上讲，转录因子 GATA4 的消耗导致其促生存靶 Bcl-2 和 Bcl-XL水平降低是伊马替尼毒性的根本原因。与此一致，GATA4 单倍体不足的小鼠对伊马替尼更敏感，并且肌细胞特异性 GATA4 或 Bcl-2 上调可防止药物诱导的心脏毒性。

　　结论

　　结果表明，伊马替尼对心脏的作用以心肌细胞为靶点，涉及线粒体损伤和细胞死亡，氧化应激可进一步加剧这些损伤。这反过来为目前关于癌症患者伊马替尼心脏毒性的相互矛盾的数据提供了可能的解释，并表明可能特别有必要对接受伊马替尼治疗的老年患者进行心脏监测。

　　化疗引起的心脏毒性是几种抗癌药物有效使用的主要障碍，并且在蒽环类药物的情况下进行了最广泛的研究。药物引起的心脏毒性范围从对离子通道的急性影响（导致轻度至危及生命的心律失常）到潜在的不可逆心肌病和心力衰竭。由于后者，药物的不良心脏作用常常在临床使用数年后出现。在过去的几年中，越来越多的报告揭示了属于受体酪氨酸激酶抑制剂类的新一代抗肿瘤“设计药物”具有意想不到的心脏毒性。甲磺酸伊马替尼是第一个获得美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的高度特异性抗癌药物11，此前 IRIS 临床研究的结果证实了其在治疗 CML 患者方面的效力，且副作用最小。关于伊马替尼诱导的心脏毒性的相互矛盾的报告可能是由于与人类抗癌临床研究相关的适度或短期心脏监测。我们的研究还表明，患者年龄和治疗时间的差异可能解释了观察到的不同程度的心功能不全。

　　与蒽环类药物不同，很少有研究在明确的实验环境中分析伊马替尼对心脏的影响。在目前的工作中，我们研究了伊马替尼对心脏的作用机制以及年龄对伊马替尼治疗心脏反应的影响。我们在体内和体外的结果在培养的心肌细胞中，与伊马替尼对心脏的有害影响一致，这种有害影响取决于剂量、时间和年龄。他们还表明，舒张功能障碍可能是伊马替尼心脏毒性的早期表现，最终可能导致心力衰竭。此外，减少的 LV 质量和增加的细胞死亡表明伊马替尼影响肌细胞存活，这是一种不可逆的影响，可能导致延迟心脏表现，如蒽环类药物心脏毒性的情况。这一点尤其值得注意，因为伊马替尼治疗是终生的，并且心脏损伤可以累积，长期治疗会出现心力衰竭的证据。

　　基因表达分析和高分辨率 TEM 表明，伊马替尼影响线粒体结构，衰老加剧伊马替尼诱导的心脏组织损伤。与年轻小鼠相比，老年小鼠的心脏功能和结构严重恶化，并且这些改变伴随着基因表达的不同变化，包括心脏应激标志物 ANF 和促纤维化基因COL3A和CTGF的上调.在未经治疗的老年小鼠中，几种应激反应基因的上调表达可以解释它们对伊马替尼诱导的损伤的敏感性增加。TEM 在老年心脏中观察到的空泡化增加和广泛的线粒体肿胀和解体以及硝基酪氨酸水平的增加支持了这样的假设，即氧化应激是衰老心脏的标志，是它们对伊马替尼过敏的基础。

　　我们的数据通常支持和扩展 Kerkela等人的研究结果。在他们的研究中，Kerkela等人。表明抑制心肌细胞 c-Abl 和激活 JunK 途径是伊马替尼心脏毒性的机制。应该注意的是，在超过一半的心肌细胞呈 TUNEL 阳性时，在治疗 20-24 小时后检查了该途径，这可能反映了伊马替尼作用的晚期阶段。其他人已经表明，c-Abl 抑制对心肌细胞既不具有细胞毒性，也不诱导内质网应激。在我们的研究中，我们检查了用 <5% 的 TUNEL 阳性心肌细胞治疗后的早期时间点。在这些条件下，转录因子 GATA4 的抑制是明显的，并且阻止它挽救了伊马替尼的心脏毒性。GATA4 已成为心肌细胞存活和成人心脏适应性应激反应的关键调节因子。我们的数据揭示了转录因子 GATA4 在伊马替尼心脏毒性中的作用。GATA4 单倍体不足的小鼠更容易受到伊马替尼心脏毒性的影响，心力衰竭和扩张型心肌病的发生率显着增加（达到治疗老年小鼠的几乎 100%）。此前，我们发现广泛使用的一类抗癌药物蒽环类药物也会降低心肌细胞 GATA4，恢复 GATA4 可防止药物诱导的心脏毒性。因此值得注意的是，两种化学性质不同的抗癌药物会聚集在 GATA4 上以改变心肌细胞的存活和生物发生。

　　总而言之，这些结果表明，伊马替尼诱导的心脏毒性涉及线粒体损伤和细胞死亡，而衰老的肌细胞中氧化应激增加会进一步恶化这些损伤和细胞死亡。这为关于伊马替尼对癌症患者心脏毒性的相互矛盾的报告提供了一个合理的解释，并倡导对接受伊马替尼治疗的 CML 患者进行心脏随访。最后，伊马替尼的使用已扩展到前列腺癌患者的治疗，一种老年男性受试者的疾病，再加上最近关于一名老年患者在接受伊马替尼治疗后发展为失代偿性心力衰竭的报告，强调需要更紧密地治疗在伊马替尼治疗期间和之后对老年患者进行心脏监测。

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