Met 受体络氨酸激酶通路异常可见于多种恶性肿瘤中，可导致肿瘤细胞的增殖、存活和转移。INC280(中文名卡马替尼)是一种高选择性口服小分子 Met 抑制剂，在人体肿瘤模型中具有临床前活性。本项剂量递增 I 期临床试验旨在评估 INC280(卡马替尼)对 Met 相关晚期实体肿瘤患者的治疗效果。
本试验主要研究终点是确定 INC280 的安全性、耐受性以及最大耐受剂量(MTD)或 II 期试验推荐剂量(RP2D)。次要研究终点包括初步的抗肿瘤活性和药代动力学(PK)。
研究纳入目前无有效治疗方案的或难治性肿瘤患者(年龄≥18 岁，ECOG 评分≤2)，并经证实存在 Met 通路调节异常。依据贝叶斯逻辑回归模型指导确定 MTD/RP2D 的递增剂量。所有患者分为 6 个剂量组，各组每次用药剂量为 100-600mg，一日两次。
截至 2013 年 12 月 2 日，研究共纳入 33 名患者(79% 男性，平均年龄 57 岁，61%PS 评分 0 分)。其中最常见的肿瘤为肝细胞肝癌(HCC，45%)和结肠癌(21%)。200 mg 组、 250 mg 组和 450 mg 组分别有 1 例患者出现剂量限制性毒性反应(DLTs)，2 例表现为 3 级疲劳乏力，1 例出现 3 级血清胆红素水平升高。
最常见的药物相关不良反应事件包括食欲下降 (33%)、恶心(30%)、呕吐(27%) 和疲劳 (27%)。最常见的 3/4 级不良反应事件包括疲劳(9%) 和食欲下降(6%)。
NC280(卡马替尼)的每日一次(QD)使用风险从100mg-800mg递增，而每日两次(BID)风险从200mg-400mg递增，但未发现其与吉非替尼有药代动力学的相互作用。
最终41名患者中，有6名出现了局部缓解，其中3名在400mg BID组，5名在入组前接受过EGFR-TKI药物的治疗。当然这些患者都是MET高度激活状态。
从上述研究可以看出口服INC280(卡马替尼)联合吉非替尼的耐受性良好，但推荐剂量尚未确定。初步临床研究结论支持对INC280联合吉非替尼在TKI耐药的MET阳性NSCLC患者中的进一步评估。
INC280(卡马替尼) 的血药浓度随剂量增加而增加，600mg 组平均 AUClast 和 Cmax 分别为 6630 ng/mL 和 29800 ng*h/mL，相应中位 Tmax1.9 小时，平均表观末端半衰期 3.1 小时。8 例患者(24%)接受大剂量预处理后病情稳定。配对活检数据显示，450mg 组结直肠癌患者的 Met 磷酸化几乎完全消失。
研究结果表明，INC280(卡马替尼)口服一日两次耐受性良好，RP2D 剂量为每次 600mg 口服，一日两次。非小细胞肺癌(NSCLC)和肝细胞(HCC)肝癌和其他肿瘤患者的用药剂量增大。对于 INC280 的有效性和安全性仍需进一步研究加以评估，相关 II 期临床试验正在进行中。更多卡马替尼信息可添加下方康安顾问微信咨询：
