克唑替尼(Crizotinib)是一种靶向ALK、MET和ROS1激酶的口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，是ROS1重排晚期NSCLC的一线标准治疗方法。本研究旨在在真实世界中探索克唑替尼治疗的临床疗效和安全性，并探索液体活检和NGS检测的相关性，结果显示，ORR可以达到70.0%，中位DOR和PFS分别为27.8和24.1个月，中位OS尚未达到。除疗效显著外，克唑替尼总体安全性良好，相关结果发表于近期Cancers (Basel)杂志。
在2018年11月至2021年6月期间，有40例开始使用克唑替尼(Crizotinib)治疗的ROS1重排腺癌患者符合筛查标准：25例(62.5%)患者在入组前已开始使用克唑替尼治疗，15例(37.5%)患者在入组时开始使用克唑替尼治疗。从克唑替尼开始治疗到研究结束或患者死亡的中位随访时间为29.5个月，入组患者中位年龄为60.5岁，26例为女性患者(65.0%)。在39例吸烟史可及患者中，27例患者(69.2%)从不吸烟。ECOG PS评分结果如下：0分占17.5%，1分占75.0%，2分占7.5%。
初诊时有32例(80.0%)患者分期为IV期，最常见的转移部位是脑/中枢神经系统(CNS)和肺，发生率均为32.5%。共有20例患者(50%)之前接受过化疗，而其他20例患者未接受过治疗，为初治患者。对于一线接受克唑替尼治疗的患者，从确诊到开始克唑替尼治疗的中位持续时间为17天，对于有化疗史的患者，这一数据为14.2个月。有18例患者在接受克唑替尼治疗之前接受过局部放射治疗(肺，n= 8;骨，n= 5;脑，n= 5)。就检测方法而言，RT-PCR、IHC和FISH确定的ROS1重排比例分别占87.5%、20%和7.5%。另外，分别有39和37例患者接受EGFR和ALK检测，结果均为阴性。
就疗效而言，克唑替尼(Crizotinib)治疗ORR为70.0%，28例患者疗效评估为部分缓解(PR)，没有患者疗效评估为完全缓解(CR)。DCR为100%，中位DOR为27.8个月。到数据截止日期，22例(55.0%)患者显示疾病进展(PD，47.5%，n = 19)或死亡(25.0%，n = 10)。颅外和颅内进展患者分别有11例(27.5%)和8例(20.0%)。在19例疾病进展患者中，考虑仍有临床获益，6例(31.6%)仍在接受克唑替尼治疗。随后，2例患者由于疾病再次进展而停用克唑替尼。中位PFS1为24.1个月，6、12和18个月的PFS1率分别为85.0%、70.0%和57.5%。中位PFS2数据尚不成熟;6、12和18个月的PFS2率分别为85.0%、72.5%和62.5%。中位OS同样未达到，6、12和18个月的生存率分别为95.0%、92.4%和87.3%。
13例(32.5%)患者在克唑替尼治疗开始时观察到脑/中枢神经系统转移，6例(46.2%)患者在克唑替尼治疗期间接受了包括全脑放疗在内的局部治疗方式。有脑转移(n = 13)和无脑转移患者(n = 27)的中位PFS1存在显著差异(13.1个月vs. 35.8个月，p=0.09)。
就安全性而言，在数据截止时，克唑替尼(Crizotinib)治疗的中位持续时间为22.3个月，其中19例患者(47.5%)仍在接受治疗。永久停止克唑替尼治疗的原因是疾病进展(35.0%)、AEs(7.5%)和死亡(5.0%)。大约90%的患者经历任意级别的AEs，发生情况具体如下：丙氨酸转氨酶升高(37.5%)、天冬氨酸转氨酶升高(32.5%)、恶心(22.5%)和腹泻(20.0%)。除1例肺炎(5级)外，所有报告的AEs均为3级或更低级别。15例患者(37.5%)需要调整克唑替尼治疗剂量，其中有3例因AEs永久停用克唑替尼：肺炎、肾脓肿和突发性听力下降各1例。
本研究采用cfTNA分析结合NGS检测，以确定ROS1重排和耐药机制。在14例(35.0%)克唑替尼治疗开始时使用液体活检进行评估的患者中，有2例显示CD74-ROS1融合。另一组8例患者(20.0%)在疾病进展过程中，NGS和cfTNA分析显示1例合并ROS1 G2032R突变，另一例合并ROS1 D2033N突变。此外，在其中一名患者中分别发现了KRAS G12D突变、EML4-ALK融合和KIF5B-RET融合。5例在治疗开始和疾病进展时接受cfTNA测试的患者中，3例患者在上述两个阶段均未发现ROS1重排，而另外一例患者最初显示CD74-ROS1融合，在疾病进展后证实为ROS1 G2032R突变。
结论
本研究是克唑替尼(Crizotinib)在韩国ROS1重排NSCLC患者中规模最大的真实世界临床研究，突出了克唑替尼对于上述患者的持久临床效益。克唑替尼仍然ROS1重排NSCLC的治疗基石，本研究还强调了液体活检作为一种非侵袭性手段对于识别克唑替尼耐药机制的临床相关性，可以为患者的个体化治疗提供重要参考。更多信息可添加康安顾问微信咨询：
