索非布韦80%通过肾脏排泄，治疗期间应注意监测肾功能。存在严重肾损害的患者使用(eGFR<30 ml/min/1.73 m2)应慎用索磷布韦。索磷布韦在轻度肝损害患者体内血药浓度无明显改变，但中度以上肝损害患者体内索磷布韦的血药浓度可增加。由于索非布韦不良反应发生率低，安全性好，适用于所有丙肝病毒感染者，包括艾滋病和丙肝病毒共感染者，肝硬化、肝细胞癌和准备肝移植的患者。但是，由于索磷布韦抗丙肝病毒的“泛基因”特性，随着临床上含索磷布韦方案的广泛应用，近年来也有一些含索非布韦方案导致不良事件的个案报道。
导致肝功能恶化和肝衰竭的病例多发生在失代偿期肝病、肝移植或与艾滋病病毒共感染的患者中，但也有1例基因2型代偿期丙型肝炎患者使用索磷布韦联合利巴韦林治疗后发生自身免疫性报道。心脏损害多与胺磺酮并用的相互作用的关，主要表现为心动过缓；但也有未使用胺磺酮的患者发生。其他不良事件有：乳酸酸中毒、肾损害、肺动脉高压、结肠炎、癫痫发作、皮肤损害、眼损害等，但仅为个案报道，与索磷布韦的因果关系尚不能完全确定。
少数药物与索非布韦有相互作用，如：抗癫痫药(如卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、奥卡西平)、抗结核药(如利福布丁、利福平、利福喷丁)、抗艾滋病病毒的蛋白酶抑制剂(如替拉那韦、利托那韦)及贯叶金丝桃草等药物与索磷布韦合用，可降低索磷布韦的血药浓度，影响其抗病毒疗效。2015年3月，美国FDA收到9例服用胺碘酮治疗的患者在使用含有索非布韦方案的药物治疗丙型肝炎后发生严重的心动过缓，其中1例心脏停搏死亡，3例需要安装起搏器治疗。因此，美国FDA发出警告，提醒医生和患者索磷布韦与胺碘酮可能有相互作用，导致严重的心动过缓，正在服用胺碘酮治疗的患者不能使用索磷布韦治疗。
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