合成索非布韦的关键之一是胞苷的C-2’位立体选择性引入C-2’-甲基和C-2’-氟取代基形成季碳中心。合成路线一是索非布韦的原研路线，以天然胞苷1为起始原料，根据经典的方法经6步合成得到化合物7。DAST作为氟化试剂亲核进攻化合物6的C-2’位羟基，除得到目标化合物，不可避免的得到水解和消除产物，收率低(16.3%)，并为后续的纯化造成很大困难。另外，从工艺化学角度考虑，DAST腐蚀性强且易分解不适合工业生产，并且这条路线需要柱层析纯化化合物，总路线收率低(0.4%)。
因此，Gilead科学家改进合成路线(合成路线二)，从源头合成糖苷片段来构建化合物8，开发了一条新颖的高效的适合大量生产的工艺路线。以醛基化合物1为起始原料，经6步合成得到关键中间体化合物8，总收率47%，该路线不需要柱层析纯化，并且达到公斤级生产，如合成化合物11(8.8 kg)。
此外，合成索非布韦另一个关键部分是氨基磷酸酯片段的合成。路线一采用一锅法合成得到索非布韦，除了得到6%的5’-目标产物，大量得到3’-副产物及3’5’-副产物，产率低而且为柱层析带来了不便。路线二首先合成氨基磷酸酯片段14，再与化合物13缩合得到索非布韦，通过重结晶的方法手性拆分得到单一构型的索非布韦。这条路线虽然解决了构建C-2’-甲基和C-2’-氟四原子手性片段问题，但是该路线中氨基磷酸酯酰氯14稳定性较差，对于合成索非布韦的产率造成很大影响。路线三通过改进氨基磷酸酯片段的合成工艺，以2,3,4,5,6-五氟苯氨基磷酸酯4替代氨基磷酸酯酰氯14，反应活性高，稳定性较好，并经过重结晶得到氨基磷酸酯片段的单一晶型，有效合成索非布韦。
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