联合治疗能使两类不同机制的抗病毒药协同作用，发挥更好的疗效。理论上来说，核苷类药物和干扰素同时使用，疗效会更好，但具体疗效还是要看患者治疗前的预测因素。两类抗乙肝病毒药的机制可互补，慢乙肝治疗的关键是抗病毒治疗，干扰素和核苷类药物的抗病毒机制完全不同。
核苷类药是直接抑制病毒，能较快的降低患者血清病毒学水平，从而缓和病情；但这类药物无提升免疫的作用，停药后乙肝易复发。干扰素则是免疫调节剂，可以激发机体对抗病毒免疫力，甚至清除肝内cccDNA，不过激发免疫存在个体差异，并不是每位患者都能有疗效，但在治疗有效的患者身上，疗效持久稳定，防止肝硬化、肝癌的长期结果肯定。2、联合治疗的疗效具有前景，越来越多的研究发现联合治疗的确可以提高疗效。基于这些证据，2015年亚太肝病学会指南肯定了联合治疗的疗效，明确指出联合治疗“具有前景”。
两种联合治疗方案目前备受关注较：一种是同时应用，另外一种是在核苷经治的患者中应用。一项国际、多中心的研究证实，与核苷类和长效干扰素单独治疗相比，长效干扰素同时联合核苷类治疗能更多的降低表面抗原（HBsAg）的水平，使更多患者获得表面抗原清除，这意味着患者接受联合治疗实现表面抗原清除，临床治愈的机会更大。在核苷经治患者中的联合治疗也有令人鼓舞的结果。研究显示前期经核苷经疗1~3年的HBeAg阳性患者应用长效干扰素治疗48周，16.2%患者HBsAg消失，12.5%患者达到HBeAg血清学转换。提示正在接受核苷类治疗的患者，加用长效干扰素治疗能够提高e抗原转换率和表面抗原清除率，这意味着正在接受核苷类治疗的患者有望缩短疗程，摆脱终生治疗的困扰。
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