HCV感染导致的肝外表现中最常见和研究最多的是混合型冷球蛋白血症(MC)。冷球蛋白是指血液中一种特殊类型的微量免疫球蛋白，在温度＜37℃条件下出现可逆性沉淀。一项荟萃分析发现，约91%的MC患者存在活动性HCV 感染，40%～60%的HCV 感染者中均存在循环冷球蛋白，冷球蛋白中常含大量HCV抗原和（或）抗-HCV。根据免疫球蛋白克隆性将冷球蛋白分为3 种类型：Ⅰ型由单克隆的IgA 或IgG 组成，常与淋巴组织增殖性疾病有关；Ⅱ型由多克隆的IgG和单克隆的IgM、IgG、IgA 组成；Ⅲ型由多克隆的IgM和IgG组成。同时存在Ⅱ型和Ⅲ型的冷球蛋白血症称为MC。冷球蛋白血症与肝脏病变的严重程度相关，来自希腊的研究发现冷球蛋白血症能加速HCV 患者肝纤维化。
MC是一种以中、小型血管内循环免疫复合物沉积为特征的系统性血管炎，其临床表现具有多样性，常见的症状有紫癜、关节痛、关节炎、乏力和周身不适等，部分患者可表现为周围神经病变和肾小球肾炎，亦有部分患者无临床症状。MC以皮肤损伤最为常见，95%的患者存在皮肤脉管炎，表现为下肢可触及性紫癜、瘀斑，乃至坏死性溃疡。皮肤活组织检查可发现小血管免疫复合物性血管炎伴单核细胞浸润，部分标本可检出HCV 抗原。HCV感染相关MC 患者中的35%～60%可出现不同程度的肾损伤，仅有少数患者进展至急性肾衰竭，常见的病理类型是膜增生性肾小球肾炎（MPGN），特征性病理学表现为毛细血管内冷球蛋白血栓形成。手足外周神经病变是MC的严重并发症，多表现为皮肤感觉异常，如麻木感、灼热感、针刺感、蚁爬感及不同程度瘙痒等。
HCV 相关MC 的诊断可参照2011年欧洲多国专家组制订的诊断分类标准，包括临床症状和实验室检查等指标。对于有临床症状的MC患者，若HCV RNA阳性，应进行积极的抗HCV治疗。应用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林可改善半数以上患者的MC 临床症状、病毒学和免疫学应答，具有较好的远期疗效，但停药后易复发。以索磷布韦为代表的直接抗病毒药物在治疗HCV 相关MC 时表现出良好的疗效和安全性，对缓解血管炎的临床应答率达100%。
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