作为核苷类似物的前药，NHC通过在病毒RNA合成过程中引起致命突变来发挥抗病毒作用。然而，由于RNA和DNA前体共享的二磷酸核糖的共同中间体，NHC对宿主具有潜在的毒性风险。通过基因选择系统在A549-hACE2细胞中浓度为3μM验证了NHC的潜在宿主诱变活性。从Ames实验中获得相同的结果，莫洛匹韦具有潜在的遗传毒性。
上述研究表明，莫洛匹韦有致癌风险，这引起了人们对莫洛匹韦持续副作用的担忧。然而，上述实验结果仅在细胞水平上获得，值得一提的是，在周等人的研究中，即使在用3μM rNHC处理32天后，诱变作用也不如紫外线暴露1分钟强。更重要的是，遗传毒性不应仅通过细胞水平测试来解释。美国FDA授权的致突变性测定提供了强有力的证据，证明莫洛匹韦的Ames试验缺乏遗传毒性关联。Pig-A致突变性测定和Big Blue（cII Locus）转基因啮齿动物测定的结果都是评估人类致突变性有害性的有力工具，已经证实，与临床相比，以更高的剂量和更长的时间施用莫洛匹韦不会导致动物突变率增加，这极大地促进了莫洛匹韦临床研究的启动，并且正在研究莫洛匹韦在非住院COVID-19患者中的安全性和耐受性莫洛匹韦的1期临床数据已经发表，其中参与者被分组接受单次递增剂量（50mg-1600mg）或多次递增剂量（每日两次剂量50mg-800mg）的莫洛匹韦，以研究其耐受性。在单次递增剂量组中，服用安慰剂后报告不良事件的受试者比例高于莫洛匹韦（43.8%vs 35.4%）。在多次递增剂量组中也发现了同样的情况（安慰剂组为50.0%，莫洛匹韦组为42.9%）。对莫洛匹韦产生不良反应的患者中有93%是轻度的。
此外，药代动力学测定显示，莫洛匹韦吸收良好，血浆中药物浓度为200-800mg的剂量足以有效预防动物模型中的SARS-CoV-2传播。在2a期研究中，莫洛匹韦具有良好的耐受性，所有组报告的副作用发生率相似（52）。目前的3期试验还显示，莫洛匹韦组的不良事件数量与安慰剂组相当（30.4%对33.0%），这促进了英国MHRA和美国FDA对莫洛匹韦的授权。
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