动物模型可用于研究新兴高致病性人冠状病毒的致病性和传播性,并评估新药的体内抑制活性。莫洛匹韦/莫诺拉韦(Molnupiravir)已被证明在小鼠、叙利亚仓鼠和雪貂模型中显示出有效的广谱抗病毒活性,这为该化合物在人类临床抗病毒治疗中的有希望的作用提供了强有力的证据.
新冠药物莫洛匹韦(Molnupiravir)在动物模型中的功效情况
EIDD-2801(莫洛匹韦/莫诺拉韦)在食蟹猴和雪貂中表现出优异的药代动力学特性,雪貂中的单次递增剂量口服药代动力学(PK)谱为临床试验的剂量选择提供了信息。研究表明,EIDD-2801在雪貂口服浓度为128mg/kg时实现了有效的生物分布和体内合成代谢,单次口服剂量的EIDD-2801在雪貂中为128mg/kg,导致EIDD-1931肺浓度为10.7±1.2nmol/g。7天,每天两次(b.i.d.)施用100毫克/千克浓度的EIDD-2801,雪貂耐受性良好,没有明显的不良反应。通过建立与疾病相关的分化良好的人气道上皮模型,该模型同时具有人肺组织的结构和细胞特性,Toots等人确定50%的细胞毒性浓度(CC50)气道上皮细胞的NHC值为137μM,有效浓度为50%(EC50)对IAV或IBV感染的值约为0.06-0.08μM。特异性指数(SI=CC50/电子商务50)对人气道上皮组织中不同流感毒株的抗性为1713-2283。尽管IAV诱导的组织损伤在上皮模型中无法逆转,但药物治疗能够显着降低上清液中释放的病毒载量。同样,Rosenke等人在所有治疗动物的肺部检测到相当的NHC/EIDD-1931水平,但没有检测到EIDD-2801,因为EIDD-2801迅速水解为NHC。
此外,还研究了法匹拉韦和莫洛匹韦/莫诺拉韦在SARS-CoV-2叙利亚仓鼠感染模型中的联合抗病毒作用。结果表明,次优剂量的法匹拉韦或莫洛匹韦/莫诺拉韦导致肺部感染性病毒滴度降低约1.2 log10,联合治疗导致病毒滴度降低4.5 log10以上。此外,他们发现莫洛匹韦/莫诺拉韦/法匹拉韦联合治疗会损害病毒传播以接触仓鼠。机制研究表明,与单一疗法相比,联合治疗增加了病毒基因组突变率。此外,几项研究已经证明了该药物在疾病相关的人气道上皮模型,小鼠模型和雪貂模型中对甲型和乙型流感病毒感染的预防和治疗效果。上述研究为莫洛匹韦/莫诺拉韦的抗病毒功效提供了强有力的证据。
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