托法替布(Tofacitinib)改善鼠狼疮及其相关的血管功能障碍

　　先天性和适应性免疫反应的失调有助于系统性红斑狼疮 (SLE) 的发病机制及其相关的过早血管损伤。迄今为止，尚无药物同时针对系统性炎症性疾病和 SLE 的心血管并发症。托法替布（Tofacitinib）是一种 Janus 激酶 (JAK) 抑制剂，可阻断与狼疮发病机制有关的多种细胞因子下游的信号传导。虽然临床试验表明托法替布在各种自身免疫性疾病中表现出显着的临床疗效，但其在 SLE 及其相关血管病理学中的作用仍有待确定。

　　方法

　　易患MRL/lpr狼疮的小鼠通过管饲法接受托法替布或载体 6 周（治疗组）或 8 周（预防组）。在治疗和未治疗的小鼠中比较了肾炎、皮肤炎症、血清自身抗体水平和细胞因子、单核细胞表型和基因表达、中性粒细胞胞外陷阱 (NET) 释放、内皮依赖性血管舒张和内皮分化。

　　结果

　　托法替布治疗可显着改善疾病活动度，包括肾炎、皮肤炎症和自身抗体产生。此外，托法替布治疗降低了脾细胞和肾组织中促炎细胞因子和干扰素反应的血清水平。Tofacitinib 还调节 NET 形成并显着增加内皮依赖性血管舒张和内皮分化。该药物作为预防和治疗策略都是有效的。

　　结论

　　托法替布（Tofacitinib）调节先天性和适应性免疫反应，改善鼠狼疮并改善血管功能。这些结果表明 JAK 抑制剂有可能对 SLE 及其相关的血管损伤有益。

　　虽然 SLE 的治疗在过去几十年中有所改善，但目前的治疗仍然不是最理想的，会产生显着的副作用，并且到目前为止，还没有显示出始终如一地改变狼疮疾病的活动性和这种疾病的增强的 CV 风险特征。我们现在表明，口服 Jakinibs，特别是 tofacitinib，一种优先靶向 JAK1 和 JAK3 的药物，对鼠狼疮具有多效性的有益作用，包括：a) 显着改善临床表型和器官损伤；b) 调节先天性和适应性免疫失调；c) 改善血管功能和脂蛋白谱。观察到的托法替布对先天性和适应性免疫失调的影响可能在改变临床反应和血管病变中起关键作用。确实，

　　托法替布（Tofacitinib）对适应性免疫细胞的主要作用是减少 CD8+和 DN T 细胞。这与由细胞毒性 CD8 +淋巴细胞驱动的其他炎症模型一致，其中 JAK 抑制强烈抑制这些反应。在 SLE 中，较高数量的细胞毒性效应 CD8+T 细胞与疾病活动相关，并可能导致通过穿孔素/颗粒酶相关途径产生自身抗原。DN T 细胞在 SLE 患者以及鼠模型的外周血和组织中扩增。这些细胞合成促炎细胞因子并通过促进 B 细胞分化诱导抗体产生。鉴于托法替布（Tofacitinib）诱导的脾脏 DN T 细胞显着减少和循环细胞因子水平的降低，这种药物对狼疮表型的一些有益作用，包括血管病变，可能是由于抑制了这种反应。

　　由内源性核酸驱动的 I 型 IFN 的合成被认为是启动免疫系统免疫失调和自身免疫发展的早期事件。因此，正在积极研究针对 I 型 IFN 途径的策略。由于 I 型 IFN 通过 JAK/STAT 途径发出信号，托法替布阻断了对这些细胞因子的生物学反应，这反映在这些小鼠中 I 型 IFN 特征的显着降低。托法替布对这一途径的抑制可能会导致多效性作用，限制先天性和适应性免疫反应的失调，包括引发中性粒细胞形成 NET、B 细胞个体发育的改变以及狼疮血管病变的改善。

　　NETs 已被提议作为免疫刺激分子和修饰的自身抗原的重要来源，这些分子和修饰的自身抗原可以引发易感宿主的耐受性丧失。此外，NETs 通过激活浆细胞样 DCs 参与诱导 I 型 IFN 反应。细胞因子、自身抗体和免疫复合物可触发增强的 NETs 形成，并可能与 SLE 中的中性粒细胞失调有关。由于托法替布治疗导致所有这些狼疮相关特征的减少，这可能是该药物改善临床表型和血管功能障碍的重要机制。我们之前表明，人类和鼠类狼疮的特征是内皮依赖性血管舒张功能严重受损，受损血管系统无法进行适当的血管修复。重要的是，托法替布给药导致这些参数的显着改善。虽然导致托法替布改善血管病变的机制尚不清楚，但这种药物在 I 型 IFN 反应和 NET 形成中促进的显着调节，两者都被认为是过早内皮损伤的重要因素，因此这些可能是关键该药物有效的下游途径。

　　脂蛋白失调与动脉粥样硬化和心血管疾病的发展有关。这与血管并发症风险增加的慢性炎症性疾病患者尤其相关。关于托法替布（Tofacitinib）促进有益与有害脂蛋白调节的先前证据一直存在冲突。据报道，托法替布可增加 HDL，最近的研究表明，该药物可以恢复 RA 患者的脂蛋白稳态并提高胆固醇外排能力。托法替布对胆固醇转运的影响被认为是由于通过增强卵磷脂-胆固醇酰基转移酶 (LCAT) 的活性来增加胆固醇酯的产生速率。鉴于在托法替布治疗的小鼠的脂蛋白谱中观察到的变化，特别是游离胆固醇部分的减少，最近已被证明是致动脉粥样硬化的，托法替布诱导的脂蛋白变化可能是 JAK 抑制作用的另一个机制。系统性自身免疫中的血管保护作用。然而，需要进一步研究通过 JAK 抑制导致脂质平衡变化的分子事件。未来的研究应该解决托法替布在调节血管健康中的作用及其对人类 SLE 内皮的影响。

　　总之，向易患狼疮的小鼠施用托法替布（Tofacitinib）可显着改善该疾病的临床表型、免疫失调和血管病变特征。这些结果表明，JAK/STAT 通路的调节有可能有益于 SLE 及其相关血管损伤的治疗。

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