托法替尼(tofacitinib)治疗带状疱疹

　　在托法替尼（tofacitinib）治疗类风湿性关节炎（RA）的临床试验中，日本和韩国患者的带状疱疹（HZ）发病率高于其他地区的受试者；然而，缺乏来自亚洲的上市后数据。因此，我们调查了接受托法替尼的台湾 RA 患者的 HZ 发生率及其危险因素。在台湾台中的一家医疗中心，我们招募了 2015 年 1 月 4 日至 2017 年 12 月 9 日期间接受过托法替尼治疗的活动性 RA 患者，这些患者在甲氨蝶呤治疗失败后和未使用托法替尼的 RA 患者作为对照组。比较了人口统计学特征、干扰素-γ 水平和淋巴细胞计数。在 125 名接受托法替尼治疗的 RA 患者中，7 名发生 HZ，发病率为 3.6/100 人年。HZ 患者的病程比没有 HZ 的患者短，但先前 HZ 的频率更高。基线干扰素-γ水平和HLA-DR+活化的 T 细胞计数在 HZ 患者中呈正相关且显着低于没有 HZ 的患者。引人注目的是，5/7 HZ 病例发生在开始托法替尼治疗的 4 个月内。在接受托法替尼（tofacitinib）治疗的台湾 RA 患者中，HZ 的发生率低于日本或韩国，与全球平均水平相当。HZ 可能在开始托法替尼治疗后不久发生。干扰素-γ 和活化 T 细胞在托法替尼相关 HZ 中的作用值得进一步研究。

　　我们的研究表明，接受托法替尼（tofacitinib）治疗 RA 的台湾患者 HZ 发病率（3.6/100 人年）低于日本或韩国同行，与全球平均水平相当。在接受托法替尼治疗的 RA 患者中，水痘带状疱疹再激活与更短的 RA 持续时间、HZ 病史、更低的基线 IFN-γ 水平和更低的活化 T 细胞计数相关。引人注目的是，>70% 的 HZ 病例发生在托法替尼治疗的前 4 个月；风湿病学家和 RA 患者应在开始使用托法替尼后不久意识到这种升高的 HZ 风险。

　　Janus 激酶/信号转导和转录途径激活剂参与 1 型和 2 型 IFN 的抗病毒作用可以解释与托法替尼（tofacitinib）相关的 HZ 易感性增加。与在抗干扰素生物制品临床试验中观察到的 HZ 风险一致，我们发现托法替尼治疗期间的 HZ 感染与较低的基线 IFN-γ 水平相关。这一新发现支持了托法替尼治疗前 HZ 风险分层的基本原理。

　　在托法替尼（tofacitinib）临床试验和长期扩展研究中，亚洲种族是 HZ 的独立危险因素。此外，现实世界的研究表明，年龄较大、女性、较高的糖皮质激素剂量和较大的先前住院人数与较高的带状疱疹感染风险相关。我们的研究是第一个针对台湾 RA 患者的上市后单中心数据，这些患者的 HZ 发病率与主要欧洲人群的发病率相当，但低于日本或韩国人。岩本等人报道了接受托法替尼治疗的日本 RA 患者 5 例 HZ 病例，发病率为每 100 人年 18.7 例，远高于我们的研究或临床试验。人类白细胞抗原基因和IL-10多态性与台湾和韩国人群对HZ的易感性有关。全基因组关联数据表明，CD83 和 IL-17 受体 B (IL-17RB) 附近的 2 个多态性可能部分解释了日本患者对 HZ 的易感性增加。在调整年龄、淋巴细胞计数、种族和伴随的甲氨蝶呤后，CD83（和 LINC01108）附近的单核苷酸多态性 (SNP) 与 HZ 事件风险增加相关。与世界其他地区相比，日本人CD83等位基因的频率非常罕见。作为树突状细胞成熟的标志物和 B 细胞活化标志物，CD83 在带状疱疹病毒感染后下调，表明其可能的机制。此外，IL-17RB 附近的另一个风险 SNP 与带状疱疹的快速发病有关。这种风险等位基因在日本很常见（在日本普通人群中约为 17%），但在高加索人中 <0.2%。IL-17RB 由不变的自然杀伤 T 细胞高度表达，并且由于不变的自然杀伤 T 细胞缺乏导致的 IFN-γ 产生减少也与播散性水痘有关。托法替尼（tofacitinib）还与银屑病患者的自然杀伤细胞计数减少有关，而较小的 CD8+ T 细胞群预测托法替尼治疗的 RA 患者的感染性不良事件。

　　所有 7 例 HZ 病例均在托法替尼（tofacitinib）治疗之前较早发生。同样令人惊讶的是，其他研究从未报道过，我们研究中 100% 的带状疱疹患者有 HZ 感染史（在暴露于托法替尼之前 9-206 个月），而在非带状疱疹组中这一比例仅为 14%。据推测，带状疱疹的复发与 VZV 特异性细胞免疫的下降有关。由于重新激活而导致的内源性 VZV 暴露可能有助于维持强大的 VZV 记忆免疫。然而，在接受托法替尼治疗的患者中，先前暴露的带状疱疹特异性记忆免疫可能已被 Janus 激酶 (JAK) 抑制所抑制，从而导致早期复发性带状疱疹感染。此外，我们发现在托法替尼治疗期间患有 HZ 的患者在第 4 周时的 WBC 和中性粒细胞计数高于没有 HZ 的患者。此外，中性粒细胞计数似乎在托法替尼治疗后第 6 个月下降。病毒后反应现象可能仅部分导致带状疱疹感染者中性粒细胞计数的动力学变化。需要进一步研究更大的样本量。

　　有趣的是，我们观察到与未感染的患者相比，接受托法替尼（tofacitinib）治疗的 HZ 患者的活化 T 细胞计数呈降低趋势（30.2 对 73.6），并且 HLA-DR+活化 T 细胞计数与 IFN-γ 水平呈正相关。与未使用托法替尼组相比，HZ 患者的活化 T 细胞计数显着降低可归因于 JAK 抑制。由于增殖细胞毒性 T 细胞的 HLA-DR 表达与丙型肝炎病毒清除相关，我们假设 HZ 感染也可能与 HZ 组中观察到的较低 T 细胞活化有关。总之，这些结果表明，减少的活化 T 细胞计数和 IFN-γ 产生可能导致细胞介导的免疫受损，从而使静止的 VZV 重新激活。

　　重要的是，在托法替尼（tofacitinib）暴露后达到 HZ 的时间非常短。在较早的一项研究中，我们发现接受抗肿瘤坏死因子药物和其他生物制剂治疗的 RA 患者发生 HZ 的时间明显短于接受非生物制剂治疗的患者（1.7 年和 2.3 年 vs 4.6 年）。然而，本研究中托法替尼治疗后至 HZ 的时间更短（中位数：3 个月）。托法替尼 I、II、III 期和长期扩展研究中 HZ 事件的先前报告显示，首次 HZ 事件的中位时间为 1.6 年。虽然 HZ 的发生率并未随着托法替尼暴露时间的延长（≤8.5 年）而增加，我们的数据表明在前 4 个月需要提高警惕。本研究中没有受试者接种过 HZ 疫苗，因为这不在台湾国民健康保险范围内。然而，如果在开始托法替尼治疗前 2 至 3 周给药，HZ 免疫已被证明是安全的。

　　总之，我们的研究表明，较低的基线 IFN-γ 水平和活化的 T 细胞计数可能与 JAK 抑制的 RA 患者的 HZ 感染有关。需要更多具有 HZ 特异性的研究来阐明我们在托法替尼（tofacitinib）治疗的 RA 患者中降低 IFN-γ 水平和活化 T 细胞计数的发现。

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