PD-1抑制剂Keytruda是如何被研发并上市的

历史

Pembrolizumab是由科学家Gregory Carven，Hans van Eenennaam和John Dulos在Organon发明的，之后他们从2006年开始与医学研究理事会技术（现在称为LifeArc）合作，将抗体人源化; Schering-Plough在2007年收购了Organon，两年后Merck＆Co.收购了Schering-Plough。[15] Carven，van Eenennaam和Dulos在2016年被知识产权所有者教育基金会认定为年度发明家。

潘博拉珠单抗的发展方案被认为是有机农业部门的首要任务，然后是先灵，然后是默克公司，默克公司在2007年默许终止开发，并开始准备将其开除。但是，然后在从2010年科学家Bristol Myers Squibb的发表在新英格兰医学杂志的论文，展示了他们的检查点抑制剂，易普利姆玛（Yervoy）已在转移性黑素瘤和一个第二BMS关卡抑制剂表现出强劲的承诺，nivolumab，（ Opdivo）也很有希望。默克当时在肿瘤学或免疫治疗方面几乎没有承诺和专业知识，但是了解机会并作出了强烈的反应，在2010年底之前重新启动了该计划并提交了其IND。例如，马丁·胡伯（Martin Huber）是默克公司在肺癌药物开发方面拥有丰富经验的少数几名高级人员之一，但已晋升为高级管理层，不再参与产品开发; 他终止了他的角色，并领导了pembrolizumab肺癌的临床开发。

该公司的科学家认为，只对具有生物标志物的患者进行药物诊断和限制性药物测试，表明它们可能会有反应; 管理层同意，包括股东和分析师在内的一些人批评了这一决定，因为这限制了药物的潜在市场规模，但另一些人认为，增加了证明药物可行的机会，使临床试验更快，需要更少的患者对于具有更大影响尺寸的可能性，快速移动并降低故障风险对于赶上BMS是至关重要的，BMS在默克大约有五年的时间。[17]第一阶段研究始于2011年初，埃里克·鲁宾（Eric Rubin）正在运行黑色素瘤试验，争议并且能够赢得试验的扩张，直到达到约1300人大致分为黑色素瘤和肺癌，这是肿瘤学中最大的一期研究。 2013年，默克悄悄申请并赢得了该药物的突破性治疗指定; 这个监管途径当时是新的，不太了解; 其优点之一是FDA与药物开发商举行更频繁的会议，从而降低了开发商在监管者的期望与开发人员想做的事情之间产生错误或误导的风险。这是默克公司首次使用这一指定，并且降低监管风险是管理层愿意将公司资源置于发展背后的原因之一。

2013年，USAN名称从兰博瑞珠胺改为彭博瑞珠单抗在那一年，新英格兰医学杂志刊登了晚期黑素瘤的临床试验结果。2014年9月4日，美国食品和药物管理局（FDA）根据FDA快速通道开发计划批准了彭博瑞珠单抗。它被批准用于以下治疗的易普利姆玛，或用易普利姆玛治疗和后BRAF抑制剂先进的黑色素瘤谁携带患者BRAF突变。

截至2015年，目前市场上唯一的PDL-1靶向药物是彭培拉珠单抗和布里斯托 - 迈尔斯·施贵宝的Yervoy和Opdivo，“纽约时报”的药物临床进展得到了覆盖。

截至2016年4月，默克公司已申请批准在日本销售该药，并与太和药业签署协议，共同推广该药。[22]

2015年7月，彭博拉珠单抗在欧洲获得市场批准。

在2015年10月2日，FDA批准了pembrolizumab治疗转移性 非小细胞肺癌（NSCLC）患者，其肿瘤表达PD-L1并且与其他化疗药物治疗失败。[24]

2016年7月，美国FDA接受了铂类化疗后复发或转移性头颈鳞状细胞癌（HNSCC）的优先权审查[25]，并于2016年8月9日得到加速批准。

在2016年8月，FDA 基于铂类化疗进展后，批准了作为复发或转移性头颈鳞状细胞癌（HNSCC）患者（“无论PD-L1染色”）的治疗方案，对彭博拉珠单抗进行加速批准关于第一阶段KEYNOTE-012研究中的客观反应率（ORR）。完全批准取决于III期KEYNOTE-040研究的结果（NCT02252042），运行至2017年1月。

2017年5月，彭博罗珠单抗得到FDA的加速批准，用于任何不可切除或转移性实体瘤，具有DNA错配修复缺陷或微卫星不稳定状态（或在结肠癌的情况下，化疗后进展的肿瘤） 。该批准标志着FDA根据遗传突变的存在批准了药物营销的第一个实例，对癌症的位置或其起源的组织的种类没有限制。批准是基于149名微卫星不稳定性高或错配修复缺陷型癌症患者的临床试验，这些患者参加了五项单臂试验之一。九十名患者患有结肠直肠癌，59例患者中有14种其他癌症类型之一。所有患者的客观反应率为39.6％。所有癌症类型的反应率相似，包括36％的结肠直肠癌和46％的其他肿瘤类型。值得注意的是，有11个完整的回应，其余的部分回应。78％的反应者的反应持续至少六个月。由于临床试验相当小，默克有义务进行进一步的上市后研究，以确保结果有效。其余部分响应。

彭博拉珠单抗的价格为每年15万美元（2014年底）。

研究

2015年，默克报告了13种癌症类型的结果; 头部和颈部癌症的早期结果受到很多关注。

随着2016年5月的，pembrolizumab在Ib期临床试验的三阴性乳腺癌（TNBC），胃癌，膀胱上皮癌，以及头颈癌（所有在“主题-012”试验）和II期试验TNBC（“Keynote-086”试验）。在2011年6月的ASCO，默克报道临床开发计划针对大约30个癌症，并且正在进行超过270个临床试验（约100个与其他治疗组合），并进行了四次注册使用研究。

新英格兰医学杂志于2016年6月报道了Merkel细胞癌 II期临床试验结果。

在各种实体肿瘤引起的无转移性转移患者的临床试验结果于2017年出版于“ 科学”

它是一种III期试验，与Epacadostat（一种吲哚胺2,3-双加氧酶 （IDO1））抑制剂联合用于治疗黑色素瘤。