什么是PD-1抑制剂? PD-1抑制剂治疗癌症效果怎么样？

概观

或者更具体地说，使用阻断抑制性免疫检查点分子以增强对肿瘤的免疫应答的单克隆抗体已经在先进的实体瘤中显示出临床前景。该类别的疗法包括PD-1，PD-L1，CTLA-4，IDO途径阻断剂（以下统称为PD-1抑制剂）。还有许多其他检查点蛋白质，我们将不会详细讨论，但将在下表中列为“其他检查点抑制剂”。

PD-1抑制剂是一种令人兴奋的新型免疫治疗药物，可为多种类型的癌症如黑素瘤，非小细胞肺癌和肾癌提供新的治疗方案，目前正在临床试验中进行研究。这可能只是一个开始，因为许多其他癌症可能是PD-1抑制剂的良好候选者，利用免疫系统的力量来发起抗癌攻击。

我们的免疫系统的T细胞可以杀死癌细胞。然而，T细胞被严格调节（或控制下）以避免自身免疫反应。许多癌症已经进化为劫持这些内置的对照，以保持T细胞免于杀死癌细胞。T细胞在其表面上具有称为PD-1的蛋白质（以上橙色）。当PD-1与另一个细胞上的PD-L1（黄色）结合时，T细胞失活。大多数癌细胞在其表面上具有PD-L1并通过以这种方式关闭T细胞来逃逸而死亡。

抗PD-1抗体（深绿色）或抗PD-L1抗体（浅绿色）可以阻止肿瘤细胞结合PD-1，从而使T细胞保持活性。这些是目前正在临床试验中测试的“PD-1抑制剂”。

PD-1细节

PD-1抑制剂是一种“免疫治疗”，看看它们是如何工作的，我们来看看免疫系统的关键部分：T细胞。T细胞是我们天然防御系统的一部分。他们可以杀死感染的细胞和不能正常工作的细胞，如癌细胞。T细胞需要打开或启动两个独立的信号 - 就像需要同时转动两个键以防止意外发射武器。这种紧张的调节有助于防止T细胞攻击正常细胞并引起过度侵袭性的免疫反应。癌细胞通过阻断两个键之一来利用这种安全机制，从而保持T细胞失活。

当免疫系统正常工作时，称为抗原呈递细胞或APC的细胞通常提供激活T细胞上的两种受体的两个键（信号）。APC表面上的一个关键是最初来自感染或癌细胞的小蛋白质，被称为抗原，其适合于T细胞表面上的T细胞受体。另一个关键是在APC上称为B7的分子，其结合称为CD28的T细胞上的另一个受体（锁定）。

再次，激活T细胞需要抗原结合T细胞受体并且B7结合CD28。一旦这两个钥匙在这两个锁中，则T细胞被激活，并可以寻找并破坏被感染的细胞或癌细胞。

癌症免疫学在行动

在T细胞上有多种免疫检查点受体（不仅仅是CD28），它们都在一起工作，或者彼此相互配合。仅称两个，CTLA-4和PD-1受体也在癌症免疫学中起作用。

T细胞本身可以防止其中的一个钥匙进行其工作，以便使免疫系统“保持制动”。在T细胞上称为CTLA-4的受体可以结合APC上的B7，这意味着B7不能结合CD28，T细胞未被激活。例如，称为ipilimumab（品牌名Yervoy）的药物是结合CLTA-4的抗体，使CTLA-4免于结合B7，允许B7结合CD28，并恢复T细胞需要保持激活的两个信号。该药物可以作为外部钥匙来锁定CTLA-4途径，允许CD28成为B7钥匙的唯一锁。

称为PD-1的T细胞上的另一受体提供了一个检查点，以帮助确保T细胞不会对正常细胞造成太多的损伤。然而，当PD-1与APC，PD-L1（L为配体）上的对应物结合时，T细胞可以完全关闭或停用。通常，当活化的T细胞发现癌细胞时，一旦它结合APC激活后显示T细胞的癌细胞表面上的相同抗原，就能杀死它。然而，大多数癌细胞在其表面上具有PD-L1，并以这种方式关闭T细胞逃逸。

例如，在临床试验中有几种抗体结合并因此阻断PD-1或PD-L1以防止当癌细胞上的PD-L1与T-PD上的PD-1结合时发生这种“关闭”信号细胞。结果，T细胞能够杀死癌细胞。