达拉非尼与曲美替尼联用的抗肿瘤活性

　　BRAF突变通过丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 途径在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中充当致癌驱动因子。BRAF 抑制已在BRAF V600E 突变 NSCLC患者中显示出抗肿瘤活性。基于对BRAFV600E突变黑色素瘤的观察，在BRAFV600E 突变 NSCLC中使用 BRAF 和 MEK 抑制剂双重 MAPK 通路抑制可能比 BRAF 抑制剂单一疗法提高疗效。在这个第 2 阶段中，多中心、非随机、开放标签研究对预先治疗的转移性BRAF患者进行了研究评估了口服达拉非尼（dabrafenib）（150 mg，每日两次）加口服曲美替尼（2 mg，每日一次）的 V600E 突变 NSCLC、抗肿瘤活性和安全性。

　　招募了在至少一种先前的基于铂的化学疗法和不超过三种先前的全身性抗癌疗法后有记录进展的成年患者（≥ 18 岁）。先前接受过 BRAF 或 MEK 抑制剂治疗的患者不符合条件。只有当病变无症状、未经治疗（或如果治疗后局部治疗后稳定> 3周）且测量值<1 cm时，脑转移患者才允许入组。主要终点是研究者评估的总体反应，通过方案定义人群（≥二线）的意向治疗进行评估；还在该人群中评估了安全性。该研究正在进行中，但不再招募患者。

　　发现

　　纳入了 57 名先前接受过全身化疗治疗转移性BRAFV600E 突变 NSCLC 的患者。研究者评估的总体反应率为 63·2%（57 人中有 36 人；95% CI 49·3–75·6）。57 名患者中有 32 名（56%）报告了严重不良事件，包括发热（16%；57 名中的 9 名）、贫血（5%；57 名中的 3 名）、精神错乱状态（4%；57 名中的 2 名）、食欲下降（ 4%；57 人中的 2 人）、咯血（4%；57 人中的 2 人）、高钙血症（4%；57 人中的 2 人）、恶心（4%；57 人中的 2 人）和皮肤鳞状细胞癌（4%；57 人中的 2 人） ）。常见的 3/4 级 AE 包括中性粒细胞减少症（9%；57 例中的 5 例）、低钠血症（7%；57 例中的 4 例）和贫血（5%；57 例中的 3 例）。

　　达拉非尼加曲美替尼代表了一种新的靶向治疗，在BRAFV600E 突变 NSCLC 患者中具有强大的抗肿瘤活性和可控的安全性。

　　据我们所知，这项试验的结果是第一次评估 BRAF 和 MEK 联合抑制 NSCLC 的作用，证明了达拉非尼加曲美替尼治疗在先前治疗过的BRAFV600E 突变转移性 NSCLC 患者中具有显着的临床活性。方案定义的主要目标得到确认的总体响应率为 63·2%。响应是持久的，一半的已确认响应在数据截止时仍在进行。

　　由于BRAF突变 NSCLC患者的数据有限且有效靶向治疗的明确需求未得到满足，因此该结果特别值得注意。在BRAF突变的 NSCLC 患者中，一半的突变是BRAFV600E，它在单体状态下激活 BRAF，并对 BRAF 突变体特异性抑制剂敏感。其他BRAF突变由于组成型或 RAS 依赖性二聚体形成而被激活，或者没有激活 BRAF，它们与疾病的相关性尚未确定。因此，BRAF 抑制剂对这些患者无效。

　　对在现实世界环境中接受标准护理化疗作为二线治疗的BRAFV600 突变 NSCLC患者的分析显示结果不佳：9% 的总体反应 (n=59) 和 3·1 个月的中位进展-自由生存（n = 71）。BRAF 抑制剂单一疗法在BRAFV600E 突变 NSCLC中具有临床活性，达拉非尼单一疗法观察到 33% 的总缓解率和 5·5 个月的无进展生存期，42% 的总缓解率（但未经重复成像证实）和7·使用威罗非尼单药治疗观察到的 3 个月无进展生存期，或在接受达拉非尼、威罗非尼或索拉非尼治疗的患者的回顾性分析中报告的 5 个月无进展生存期。然而，总体反应和无进展生存期指标需要进一步改进。与单独使用 BRAF 抑制剂（达拉非尼）相比，联合用药在 NSCLC 中的疗效增加与在BRAFV600 突变黑色素瘤中的观察结果相似，其总体反应更大（69%对53%；p=0·0014）和更长的无进展存活率（11·0对8·8 个月；p=0·0004）显着有利于达拉非尼加曲美替尼组（对比达拉非尼加安慰剂）。获得性耐药确实发生在接受黑色素瘤治疗的患者中，并且似乎主要与丝裂原活化蛋白激酶途径的重新激活有关（受体酪氨酸激酶的上调、NRAS突变、MEK1/2 中的激活突变和 BRAF 水平的改变）和 PI3K-PTEN-AKT 通路的适应。目前尚不清楚这些获得性耐药机制是否发生在BRAF患者中。用 BRAF 和/或 MEK 抑制剂治疗的 V600E 突变 NSCLC 和进一步的研究是必要的并且正在进行中。在目前的研究中，可以在第 6 周和研究结束时根据方案收集可选的活组织检查。迄今为止，在该试验的所有队列中仅获得了两次进展后活检，并且正在进行进一步的样本采集和随访。

　　当前研究中证明的安全性是可控的（12% 的患者因 AE 停药），并且与达拉非尼加曲美替尼治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者的安全性相似（所有级别的 AE，95%；3/4 级）不良事件，35%）。Dabrafenib 加曲美替尼为BRAFV600E 突变 NSCLC 患者提供了明显的临床益处，但在本研究中近一半的患者中观察到 3/4 级 AE。值得注意的是， BRAF患者的联合用药经验V600 突变黑色素瘤已经证明，大多数 3/4 级 AE 可以通过剂量调整来管理，并为医生管理患者和降低不可接受的毒性风险提供了一个框架。与黑色素瘤的经验相似，在 36% 的达拉非尼单药治疗患者和 46% 的达拉非尼联合曲美替尼患者中观察到发热。对黑色素瘤发热的分析表明，达拉非尼和羟基达拉非尼浓度与发热之间存在相关性，尽管观察到的达拉非尼加曲美替尼发病率增加的病因仍不清楚。相反，在接受达拉非尼单药治疗的 84 名患者中有 10 名（12%）观察到皮肤 SCC，而接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的 57 名患者中只有 2 名（4%）观察到皮肤 SCC。在先前的黑色素瘤研究中，与 BRAF 抑制剂单药治疗相比，MEK 和 BRAF 抑制剂的组合显着降低了皮肤 SCC 的风险（1%–3%对9%–18%）。这支持了这样的假设，即在 BRAF 抑制剂治疗中添加 MEK 抑制剂可以阻断BRAF野生型细胞中 MAPK 信号的反常激活并降低皮肤 SCC 的发生率。在本研究中，57 名患者中有 2 名 (4%) 报告了咯血作为 SAE，这与先前治疗过的肺癌患者的其他研究一致；单独使用多西他赛治疗的患者有 5% 至 7% 的咯血或肺出血。在接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的转移性黑色素瘤患者中也观察到出血，但 3/4 级事件发生率适中，在接受达拉非尼联合治疗的患者和接受达拉非尼单药治疗的患者之间相似（达拉非尼加曲美替尼 [2·0 %] 与 dabrafenib 单药治疗 [1.9%])。基线时 ECOG 体能状态为 2 的 5 名患者中有 4 名 (80%) 有确认的反应，并且没有人因 AE 而停药。尽管样本量很小，但这表明达拉非尼联合曲美替尼可以安全地用于基线 ECOG 体能状态为 2 的患者。

　　总体而言，达拉非尼加曲美替尼对于BRAFV600E 突变 NSCLC患者来说是一种很有前景的新疗法，具有高总体反应、延长 DOR 和可控毒性。据我们所知，这是第一份报告，在该患者群体中展示了一种高效的靶向治疗组合策略，几乎没有治疗方案可以实现>50%的总体反应和超过9个月的中位无进展生存期。包括达拉非尼加曲美替尼在内的优化测序策略和靶向药物的出现将继续扩大 NSCLC 的个性化治疗并改善患者预后。

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