帕唑帕尼（培唑帕尼）是一种具有抗血管生成活性的酪氨酸激酶抑制剂。SCLC 中血管内皮生长因子的表达增加，并且与预后不良相关。评估了二线帕唑帕尼在 SCLC 中的疗效和耐受性。
患者和方法：
铂类敏感（队列 A；n= 39）和耐药/难治性（队列 B；n= 19）SCLC 患者参加了一项多中心 II 期研究。主要终点是每个队列在第 8 周时的无进展生存率 (PFS-R)。给予帕唑帕尼（每天口服 800 毫克）直至疾病进展（PD）。循环肿瘤细胞 (CTC) 使用 Cellsearch 分析进行计数。
结果：
所有患者都可评估反应和毒性。在意向治疗分析中，8 名（13.8%）患者达到部分缓解（PR）（95% 置信区间（CI）：5.0-22.7），20 名（34.5%）患者病情稳定（SD）和 30 名（51.7%） ) PD。队列 B 中的应计因满足硬停止规则而停止；在队列 A 中，PFS-R 为 59%（95% CI：43.5–74.4；PR=7，SD=16）。9 名（23.1%）患者接受培唑帕尼超过 6 个月，其中 3 名患者接受超过 12 个月。与基线 (50%) 相比，一个帕唑帕尼周期导致 5 CTC/7.5 ml 血液 (20%) 的患者数量显着减少。所有患者的中位 PFS 和 OS 分别为 2.5 个月（95% CI：1.9-3.1 个月）和 6.0 个月（95% CI：3.8-8.2 个月）（队列 A：PFS=3.7 个月和 OS=8.0 个月） .没有观察到意外的毒性。
结论：
帕唑帕尼（培唑帕尼）对铂类敏感的 SCLC 的二线治疗具有良好的耐受性，并产生了有希望的客观反应和疾病控制；CTC 计数可作为反应的可靠替代生物标志物。
在过去的几十年中，SCLC 患者的管理没有取得重大进展。然而，最近的研究揭示了这种肿瘤的分子生物学，并且出现了新的治疗靶点，并且出现了向分子靶向方法的转变。尽管已经在 SCLC 的不同环境中测试了各种药物，但迄今为止，它们都没有获得监管机构的批准。
在目前的多中心 II 期研究中，研究了单药帕唑帕尼（培唑帕尼）作为 SCLC 患者二线治疗的疗效和毒性。主要终点在铂类敏感疾病患者中得到满足。这组患者的 PFS-R 为 59%，ORR 为 17.9%，PFS 为 3.7 个月，OS 为 8 个月。对 21 项研究 SCLC 不同二线化疗方案的临床试验的系统分析，敏感疾病患者的 ORR 和 OS 分别为 27% 和 7.7 个月，而二线化疗在这些患者的 PFS 约为 3 个月，OS 为 6-8 个月。相反，在难治性疾病患者中，相应的疗效终点较低，正如预期的那样，因为这些患者对任何系统性二线单药治疗有反应的机会微乎其微。
据我们所知，这是第一项报告抗血管生成 TKI 显示出实质性和临床相关疗效的研究，作为铂敏感 SCLC 患者的抢救治疗。考虑到即使在没有基于 RECIST 的强大反应的情况下，抗血管生成剂也可能具有抗肿瘤功效，我们试验中观察到的八种客观反应可作为 VEGF 酪氨酸激酶抑制对铂敏感 SCLC 患者的治疗活性的证据。九名（15.5%）患者接受研究治疗超过 6 个月，其中 3 名超过 12 个月，这一事实进一步支持了这一假设。此外，有趣的是，帕唑帕尼给药与 CTC 阳性患者的发病率显着降低有关。帕唑帕尼对 CTC 的影响是一种早期现象，因为它仅在给药一个周期后观察到；相反，与第一个周期后的数量相比，临床复发时 CTC 的数量显着增加。
在一项初步的相关研究中，我们观察到 CTCs 表达 VEGFR2，并且在一个帕唑帕尼周期后 VEGFR2 阳性 CTCs 的数量显着减少（数据未显示）；这一观察可以至少部分解释帕唑帕尼对 CTC 的影响。这些发现强烈表明，在帕唑帕尼给药期间监测 CTC 变化可能代表接受抗血管生成剂治疗的患者的动态生物标志物，因此，假设 SCLC 患者中 CTC 的测量值得进一步评估作为疗效替代生物标志物是合理的。
总之，帕唑帕尼（培唑帕尼）作为对铂敏感的 SCLC 患者的二线治疗显示出有希望的活性。基于这些发现，在患有敏感疾病的复发性 SCLC 患者中，单独、与其他药物联合使用或作为对一线治疗有反应的患者的维持治疗，进一步评估该药物是合理的。最后，对 CTC 的监测可能有助于早期发现（一个治疗周期后）最有可能受益于帕唑帕尼的患者，并可能作为早期可靠的替代生物标志物，根据放射学标准预测反应。
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