目前对一线使用劳拉替尼(Lorlatinib)的靶向和脱靶耐药性的证据不足，一些专家对于劳拉替尼的一线使用存在一定的疑虑。真实世界研究分析表明，劳拉替尼在对ALK TKI难治的ALK阳性NSCLC患者中可达到的中位PFS随先前使用的ALK TKI方案数的增加而降低，这与劳拉替尼在 ALK阳性NSCLC患者中的Ⅱ期疗效结果一致。此外，连续使用下一代ALK TKI可能导致ALK双突变，从而引起在劳拉替尼(Lorlatinib)使用前的对劳拉替尼靶向耐药的发生，这种突变对所有当前可用的 ALK TKI具有泛抗性，并且只能被临床前第四代ALK TKI潜在抑制。
对劳拉替尼(Lorlatinib)的潜在可操作脱靶耐药性包括MET扩增和SRC或RAS通路的激活，可调整为联合治疗。已有证据表明，获得性 ROS1 L2086F突变使ROS1阳性NSCLC和体外对卡博替尼有临床反应的患者对劳拉替尼(Lorlatinib)产生耐药性。ALK L1256F是ROS1 L2086F的类似突变，可能被阿来替尼抑制。体外激酶测定表明阿来替尼对ALK L1256F的IC50为 7.8 nM，而对ALK野生型 的IC50为16 nM，劳拉替尼对ALK L1256F的IC50 >10.000 nM，对ALK野生型 的参考 IC50为2.4 nM。此外，在劳拉替尼进展时增加化疗以及在疾病进展期后继续使用劳拉替尼，特别是在早期治疗方案中使用，可能会有利于PFS。
与接受克唑替尼治疗的患者相比，CROWN研究中接受劳拉替尼(Lorlatinib)治疗患者的整体生活质量 (QoL) 相比基线的整体改善更理想，预估平均差异为4.65(95%CI: 1.14～81.16)，且在第2周期就已出现QoL改善，并随时间推移一直保持。
劳拉替尼(Lorlatinib)的优势在于以下几点：(1)全身疗效更好，是一代ALK抑制剂的3~4倍;(2)可以克服一、二代ALK抑制剂治疗后产生的耐药突变;(3)可以透过血脑屏障，对存在脑转移的患者疗效更优。更多劳拉替尼信息可添加下方康安顾问微信咨询：
