卡马替尼(capmatinib)是一种有效的选择性MET抑制剂，可在MET外显子14跳变(METex14)或基因拷贝数(GCN)为10或更高的MET扩增的NSCLC中引起良好的反应。当卡马替尼作为一线治疗时，反应通常更高，METex14的总反应率为68%，MET GCN≥10的总反应率为40%。基于这些数据，美国食品和药物管理局(FDA)加速批准了卡马替尼治疗METex14的NSCLC。
在这里，我们报告了一例MET扩增(GCN≥10)的转移性非小细胞肺癌，他对一线使用卡马替尼(capmatinib)表现出原发性耐药性，并且对后续化疗难以耐受。重新活检的肿瘤组织的靶向测序显示MYC扩增，并且MYC抑制剂在体外成功抑制了患者来源的肿瘤细胞。这些结果表明MYC扩增可能是NSCLC抗MET抑制的潜在机制。
在卡马替尼(capmatinib)治疗后，体外培养患者源性细胞(PDCs)以确定耐药机制并确定新的治疗策略。我们对细胞毒性药物(吉西他滨、顺铂、紫杉醇和SN-38)、靶向药物(克唑替尼、达可替尼、阿法替尼和卡马替尼)和试验性药物(OTX-015. BET溴结构域抑制剂;icx - 101. MYC抑制剂)。与NGS显示的MYC扩增相一致，PDCs显示MYC mRNA明显过表达。在药敏试验中，在0 ~ 10µM剂量范围内，卡马替尼没有抑制PDCs的活力，这反映了体内耐药。值得注意的是，对正在研究的MYC抑制剂ICX-101 (Incurix, Goyang, Korea)的反应惊人地高，IC50值为0.74µM。到目前为止，我们使用我们研究所开发的多个NSCLC PDC样本(n=100)测试了ICX-101的敏感性，所有NSCLC PDC的中位IC50值为0.91µM(四分位数范围为0.54 ~ 1.54µM)。这些数据表明，本文报道的病例对MYC抑制剂ICX-101敏感。
为了观察ICX-101和卡马替尼(capmatinib)之间是否存在协同作用，我们用两种药物联合或顺序治疗病例患者的PDCs。ICX-101与卡马替尼的联合治疗不具有增效作用，ICX-101与卡马替尼的联合治疗仅具有累加性抗肿瘤作用。然而，当随后使用ICX-101治疗卡马替尼时，显示出协同效应(图S4B)。这些临床和体外数据表明，即使MET扩增，该患者对capmatinib的原发性耐药可能是由MYC同时扩增引起的，MYC抑制剂可用于抑制对capmatinib的耐药。更多卡马替尼信息可添加下方康安顾问微信咨询：
