莫洛匹韦/莫诺拉韦是β-d-n的异丙酯前药4-羟胞苷（NHC），第一个被证明可以规避ExoN校对的诱变NA，已被确定为鼠肝炎病毒（MHV），呼吸道合胞病毒（RSV），乙型流感病毒，甲型流感病毒和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）的有效抑制剂。虽然莫洛匹韦/莫诺拉韦可以抑制SARS-CoV-2在人肺组织中的复制，1基本机制尚未澄清。在这里，我们讨论了最近一项系统生化分析的结果，该分析提出了莫洛匹韦/莫诺拉韦诱导冠状病毒RNA诱变的两步机制。
莫洛匹韦（Molnupiravir）/莫诺拉韦对抗SARS-CoV-2的研究状况
RNA伸长测定首先使用重组SARS-CoV-2 RdRp和四种合成RNA模板产物双链体进行。使用RNA产物链5'末端的荧光标记对SARS-CoV-2 RdRp掺入的NHC三磷酸（MTP）进行定量。结果表明，NHC单磷酸盐（M）可以很容易地掺入RdRp中，而不是胞苷胞嘧啶（C）或尿嘧啶（U），并且可以与嘌呤鸟嘌呤（G）或腺嘌呤（A）进行碱基对，这与之前在MERS-CoV中观察到的事实一致。这类似于法匹拉韦诱导SARS-CoV-2 RNA诱变的方式。然而，病毒RdRp将M掺入RNA链的效率低于正确的核苷酸C或U。在结合NHC后，RdRp能够将生长的RNA链延长4或11个核苷酸，直到最后。因此，莫洛匹韦/莫诺拉韦显示出与链终止NA（如瑞德西韦）完全不同的机制。
其中莫洛匹韦/莫诺拉韦通过在RdRp活性位点形成稳定的M-G和M-A碱基对来诱导SARS-CoV-2 RNA诱变。到目前为止，瑞德西韦、法匹拉韦和莫洛匹韦/莫诺拉韦只是获批用于治疗COVID-19的NA药物，三者都可以规避ExoN校对功能。具体而言，瑞德西韦的掺入允许添加三个核苷酸并通过竞争性抑制阻滞RdRp，而法匹拉韦和莫洛匹韦/莫诺拉韦参与RNA合成，诱导诱变。莫洛匹韦/莫诺拉韦模仿胞苷C和U，而法匹拉韦模仿嘌呤G和A形成非规范碱基对。
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