血清PO4是厄达替尼erdafitinib疗效和安全性结果更好的生物标志物

　　单臂研究的结果支持早期 PO4 水平变化与临床终点（ORR、PFS 和 OS）之间的关联。正在进行的主动控制的 3 期研究将能够估计药物相关 PO4 水平变化的无偏效应作为厄达替尼（erdafitinib）效应的替代物，因为磷酸盐也将在非厄达替尼治疗的人群中观察到。磷酸盐水平可能会受到疾病的影响，在这种情况下，磷酸盐随时间的变化可以反映药物暴露和疾病的进展。因此，在该分析中很难区分预测性磷酸盐效应和预后性磷酸盐效应。虽然这肯定是当前分析的一个限制，但我们认为结果并不表明存在潜在的混淆。厄达非替尼对 OS 的影响比 PFS 更显着，这可以看作是磷酸盐更好地反映疾病特征而不是药物暴露的证据。然而，许多论据反对这一假设：首先，最近对 bemarituzumab 提出了类似的行为，一种抗 FGFR2b 抗体。其次，我们的研究允许治疗在进展后继续进行，大约 18% 的患者在进展后继续接受研究治疗，这可能对 OS 产生影响。最后，早期磷酸盐的使用（前 6 周）和基线磷酸盐的变化更可能反映药物暴露引起的变化，而不是疾病进展。

　　尽管文献中有先前的发现，在研究的预后因素中，仅发现肝转移的存在与 OS 和 PFS 显着相关。鉴于最不常见类别（12-35 名患者）的样本量有限，需要非常小心地采取这一探索性发现。鉴于 PO4 相关 HR 在分析中的稳健性及其优于其他预后因素的优势（就 AIC 而言），最终的 OS 和 PFS 模型不包括任何预后因素，除了肝转移的存在。ORR 的最终模型包括 FGFR 改变，其中融合在单变量和多变量分析中都是一个重要的不良预后因素。尽管 FGFR 融合患者表现出较低的 ORR (CR + PR)，但其中许多患者的疾病稳定期较长。因此，可以想象融合是 ORR 的重要协变量，但不适用于 PFS 或 OS，这两者都不仅仅依赖于反应，而且还受到持久（即长期）稳定疾病的显着影响。请注意，没有发现降低磷酸盐的药物可以改变磷酸盐对 OS、PFS 或 ORR 的影响。在任何情况下，预后因素的影响，特别是血红蛋白和 OS 之间的相关性，一旦第 3 阶段数据可用，将进一步评估，以解决当前样本量低和缺乏控制臂的限制。血清PO4与OS/PFS的相关性强于血清PO4与ORR的相关性。对此的一个假设是，许多接受治疗的患者病情稳定。这些患者被认为是无反应者，但他们可能仍然显示出较长的 OS/PFS。与 OS 的关系比与 PFS 的关系更强的原因仍不清楚。

　　ER 分析还支持，与其他暴露指标，特别是 PK 指标相比，血清 PO4 是厄达非尼疗效和安全性结果更好的生物标志物。由于血清 PO4 浓度的变化说明了个体对厄达非替尼的暴露以及患者对厄达非替尼的特异性敏感性，因此该生物标志物可用于厄达非替尼剂量个体化。在所提出的分析中，终点与从治疗开始到第一次疾病评估（大约 6 周）的平均血清 PO4 的疗效和直到发生 AE 的安全性相关。敏感性分析显示，与主要分析中使用的绝对 PO4 值相比，每位患者基线血清 PO4 的绝对或相对变化与不同终点的相关性并未更好。这表明无论单独的 PO4 基线值如何，都可以使用定义的阈值 5.5 mg/dL（用于上滴定）。

　　然而，调查数据包含的 PO4 值在相当窄的范围内，这可能会损害使用相对和绝对变化之间的潜在差异的检测。需要来自允许更广泛 PO4 变化的研究的额外数据来证实这一假设，特别是来自正在进行的 3 期试验 (THOR/BLC3001)，其中剂量调整的 PO4 阈值从 BLC2001 的 7 mg/dL 增加到 9 mg/dL BLC3001。这可能会损害使用相对和绝对变化之间的潜在差异的检测。需要来自允许更广泛 PO4 变化的研究的额外数据来证实这一假设，特别是来自正在进行的 3 期试验 (THOR/BLC3001)，其中剂量调整的 PO4 阈值从 BLC2001 的 7 mg/dL 增加到 9 mg/dL BLC3001。这可能会损害使用相对和绝对变化之间的潜在差异的检测。需要来自允许更广泛 PO4 变化的研究的额外数据来证实这一假设，特别是来自正在进行的 3 期试验 (THOR/BLC3001)，其中剂量调整的 PO4 阈值从 BLC2001 的 7 mg/dL 增加到 9 mg/dL BLC3001。

　　除了基线 PO4 的影响外，还研究了 PO4 随时间变化的影响。在所考虑的患者群体中，无论当时观察到的血清 PO4 水平如何，给药通常会因 AE 而中断和/或减少，这意味着 PO4 水平可能随时间波动。在这里，每周一次的细分被认为是相关的，因为大多数剂量中断或变化都是每周发生的。为了使每周分析具有相关性，PO4 预测的时间段从 6 周延长到事件发生的时间。对于 OS 和 PFS，每周血清 PO4 浓度显示出比早期 PO4 浓度更好的相关性，即使两个分析之间估计的 HR 相似。然而，由于缺乏控制臂，PO4 随时间推移对 OS 和 PFS 的影响的研究在该数据集中受到限制，这将有助于解开时间、PO4 及其相互作用的影响。一旦正在进行的 3 期对照试验 (THOR/BLC3001) 的数据可用，将进一步评估纵向 PO4 对 OS 和 PFS 的影响。

　　ER 分析显示的血清 PO4 浓度与疗效和安全性终点之间的联系可用于支持批准的 厄达替尼给药算法，即其起始剂量为 8 mg，其潜在的药效指导个体在一天之间滴定至 9 mg 14 天和第 21 天，以及在 AE 时建议的剂量减少 1 或 2 mg。与之前 BLC2001 研究方案 1 中的 6 mg 起始剂量相比，目前的 8 mg 剂量（对应于平均血清 PO4 增加 0.56 mg/dL）预计可将死亡风险降低 27%， 12% 的进展，同时增加 20% 的反应几率.滴定至 9 mg（对应于平均血清 PO4 增加 0.38 mg/dL）预计将进一步提高 OS 的 HR 19%、PFS 的 8.1% 和 ORR 的 ORR 提高 13%。

　　请注意，不预先从 9 mg 厄达替尼开始的原因是基于 1 期研究中报告的个体耐受性。预计毒性管理指南中规定的剂量减少 1 或 2 mg 可提高厄达替尼在患有特定疾病的患者中的耐受性。事实上，将出现特定 AE 的患者的剂量从每天 8 毫克减少到 6 毫克，预计可将眼部疾病、CSR、指甲疾病、PPES 和皮肤疾病的几率降低 39%、32%、44%、26% 和分别为 23%。所呈现的疗效结果还支持将剂量中断限制在绝对需要的那些范围内，并限制其持续时间以便能够尽快重新开始治疗，如标签给药方案中所述。更多关于购买相关信息可咨询下方微信。