爱博新/哌柏西利用于一线化疗失败后转移性尿路上皮癌

　　大多数尿路上皮癌 (UC) 的视网膜母细胞瘤 (Rb) 通路基因发生改变，可导致 Rb 肿瘤抑制功能丧失。爱博新/哌柏西利是一种口服的、选择性的 CDK 4/6 抑制剂，可恢复 Rb 功能并促进细胞周期停滞。

　　方法

　　在这项 II 期试验中，通过肿瘤免疫组织化学分子选择 p16 丢失和完整 Rb 的转移性铂难治性 UC 患者接受哌柏西利 125 mg po 每天 21 天，一个 28 天的周期。主要终点是使用西蒙的两阶段设计的 4 个月无进展生存期 (PFS4)。进行了包括 Rb 通路改变的下一代测序。

　　结果

　　12 名患者入组，2 名患者 (17%) 达到 PFS4，但活动不足，无法进入第 2 阶段。未见反应。中位 PFS 为 1.9 个月（95% CI 1.8-3.7 个月），中位总生存期为 6.3 个月（95% CI 2.2-12.6 个月）。58% 的患者出现≥3 级血液学毒性。没有发现CDKN2A改变，并且 Rb 通路改变与临床结果没有相关性。

　　结论

　　爱博新/哌柏西利在选定的铂类难治性转移性 UC 患者中没有表现出有意义的活性。只有在改进整体生物标志物选择或与其他疗法合理组合的情况下，才能考虑进一步开发哌柏西利。

　　单药爱博新/哌柏西利在分子选择的铂类治疗 UC 患者中没有表现出有意义的活性。哌柏西利已被证明在一些CDKN2A缺失的癌症中具有活性，尽管令人印象深刻的单药疗效仅限于病例报告，并且通常主要是细胞抑制。临床前数据支持在 Rb 通路改变的癌症中获益的潜力，但在脂肪肉瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌和结肠癌中的临床试验已经证明在肿瘤反应很少的一部分患者中疾病稳定。我们的研究同样表明，少数患者病情稳定，没有任何肿瘤反应。

　　尽管在我们的研究中观察到单一药物 CDK4/6 抑制的疗效有限，但可以考虑联合治疗进行进一步研究。海尔曼等人。证明尽管大约 80% 的散发性胰腺导管腺癌中出现功能丧失性 CDKN2A 突变，但这些肿瘤本身对 CDK4/6 抑制具有抗性，但这种抗性可以通过添加 mTOR 抑制来克服。此外，单药 PI3K 抑制剂在癌症中的活性有限，但实验室研究表明，联合抑制 CDK4/6-PI3K 可以协同降低细胞活力。有趣的是，我们研究中的患者在 PI3K/mTOR 通路中表现出惊人数量的改变，这可能暗示了一种耐药机制。然而，肿瘤对 palbociclib 的耐药性很可能通过多种机制发生，正如 PALOMA-3 试验的乳腺癌经验所证明的那样，该试验显示基于 PIK3CA 突变状态对哌柏西利的敏感性没有差异。此外，CDK4/6 抑制剂在乳腺癌中的疗效与激素治疗相结合，这可能突出了在 UC 中研究联合治疗的必要性。

　　爱博新/哌柏西利在我们的研究中具有可耐受的安全性，具有可预测和可管理的 AE。血液学毒性很常见，但只有一名患者需要减少剂量。中性粒细胞减少症经常发生，但正如在乳腺癌中所见，并未导致任何发热性中性粒细胞减少症发作。贫血在我们的研究中比以前在乳腺癌中看到的稍微常见，这可能是根据参加本研究的患者人群与通常参加乳腺癌临床试验的患者相比而预期的。

　　我们的试验缺乏临床疗效可能表明我们的纳入标准没有选择最有可能从爱博新/哌柏西利中获益的患者。在激素受体阳性乳腺癌的 PALOMA-1 试验中，使用爱博新/哌柏西利加来曲唑或单独来曲唑治疗女性，与未选择的队列 1 患者相比，在分子选择的队列 2 中，palbociclib 的 PFS 改善不太明显，尽管队列 2 中存在预测 CDK4/6 抑制剂反应的改变。在该试验中，分子选择与当前研究略有不同，包括细胞周期蛋白 D1 (CCND1) 的扩增、CDKN2A 的缺失或两者兼有。作者假设 Rb 蛋白的相对量可以解释他们的结果，因此，我们将 IHC 的 Rb 阳性作为我们试验的必要资格。然而，乳腺癌的结果也可能简单地反映了 CDK4/6 活性在乳腺癌细胞增殖中的相对重要性，与 Rb 通路基因组改变无关。UC 肿瘤可能天生对爱博新/哌柏西利诱导的细胞抑制性细胞周期停滞不敏感，这可能是由于对 CDK4/6 活性的依赖性较小，或者由于其他途径成员的耐药机制在乳腺癌中不太明显。

　　我们研究中的爱博新/哌柏西利经验确实突出了在筛选时通过一个完整的生物标志物从分子上选择患者进行临床试验的困难。尽管我们证明了在这种情况下使用 IHC 生物标志物筛查患者的可行性，但 IHC 是蛋白质表达的标志物，而不是对潜在分子改变的直接测量。在研究入组之前对 UC 中的 RB 进行 IHC 的分子验证，并且 p16 的 IHC 在临床上广泛使用，并且与其他癌症中的 CDKN2A 丢失可靠相关。我们准确地选择了没有 Rb 丢失的患者（12 名入组患者中有 0 名通过 NGS 确定了 Rb 丢失）。然而，在我们的研究中没有出现 CDKN2A 缺失的患者，并且超过预期的患者数量符合我们的 IHC 筛选条件。先前在其他肿瘤中的研究表明，IHC 对潜在 CKDN2A 缺失的 p16 表达具有高敏感性，但也有相当一部分没有 CDKN2A 缺失且 p16 免疫阴性的病例，这表明我们的整体生物标志物没有选择 CDKN2A 缺失。

　　总之，爱博新/哌柏西利在分子选择的铂类难治性转移性 UC 患者中没有表现出显着的活性。在 UC 中进一步开发爱博新/哌柏西利可能包括与 PI3K 通路抑制剂的联合方案。此外，如果在 UC 中进一步开发爱博新/哌柏西利，我们不建议对纳入的患者进行基于 IHC 的分子选择。微信扫描下方二维码了解更多：