尼达尼布(nintedanib)的安全性和耐受性

　　描述尼达尼布（nintedanib）的安全性和耐受性，以及用于管理系统性硬化症相关间质性肺病 (SSc-ILD) 患者不良事件的剂量调整。

　　方法

　　在 SENSCIS 试验中，SSc-ILD 患者被随机分配接受每天两次 150 毫克的尼达尼布或安慰剂。为了管理不良事件，可以中断治疗或将剂量减少到每天两次 100 毫克。我们在 52 周内评估了不良事件和剂量调整。

　　结果

　　共有 576 名患者接受了尼达尼布 (n=288) 或安慰剂 (n=288)。最常见的不良事件是腹泻，尼达尼布组 75.7% 的患者和安慰剂组 31.6% 的患者报告了腹泻；尼达尼布组和安慰剂组分别有 6.9% 和 0.3% 的患者因腹泻而永久停止治疗。在尼达尼布和安慰剂组中，分别有 48.3% 和 12.2% 的患者出现 ≥1 次剂量减少和/或治疗中断，16.0% 和 8.7% 的患者因不良事件导致永久停用试验药物。与尼达尼布相关的不良事件在按年龄、性别、种族和体重定义的亚组中相似。无论剂量调整如何，接受尼达尼布治疗的患者用力肺活量下降率相似。

　　结论

　　尼达尼布（nintedanib）在 SSc-ILD 患者中的不良事件特征与其在特发性肺纤维化患者中确立的安全性和耐受性特征一致。剂量调整对于最大限度地减少不良事件的影响并帮助患者继续治疗很重要。

　　我们使用来自 SENSCIS 试验的数据来描述尼达尼布（nintedanib）在 SSc-ILD 患者中的安全性和耐受性特征。尼达尼布在 SSc-ILD 患者中的不良事件特征与在 IPF 患者中观察到的一致，其中腹泻是最常见的不良事件。其他胃肠道不良事件（恶心、呕吐和腹痛）和体重减轻在接受尼达尼布治疗的患者中也比安慰剂更常见。

　　SSc 通常与胃肠道问题有关，例如食管动力障碍、胃食管反流病、大便失禁和小肠受累。在尼达尼布（nintedanib）和安慰剂组中，在 IPF 患者中，SENSCIS 试验比 INPULSIS 试验更频繁地报告胃肠道不良事件。然而，在 SENSCIS 中，因腹泻而永久停用尼达尼布的患者比例与 INPULSIS 中相似（分别为 6.9% 和 4.4%）。值得注意的是，胃肠道不良事件在易感患者中并不常见，这表明潜在的胃肠道疾病不应妨碍患者接受尼达尼布治疗。因胃肠道不良事件导致尼达尼布永久停药率较低表明，在 SENSCIS 试验中向研究人员提供的有关不良事件管理的建议在管理这些事件方面是有效的，应在临床实践中实施以帮助维持患者接受治疗.

　　在基线时，SENSCIS 试验中几乎一半的患者正在服用霉酚酸酯，这可能与胃肠道不良事件有关。先前的分析表明，尼达尼布（nintedanib）的不良事件特征（包括腹泻患者的比例）在不同亚组之间的霉酚酸酯使用情况基本相似，并且在服用霉酚酸酯的尼达尼布治疗患者中永久停药并不常见，但需要注意的是基线时服用霉酚酸酯的患者在进入试验前已经耐受了至少 6 个月。

　　在 SENSCIS 试验中，至少有一次剂量减少的尼达尼布治疗患者的比例高于 INPULSIS 试验中 IPF 患者的比例（40.6% vs 27.9%），而在 52 周内过早停止试验药物的比例较低（19.4% 对 24.5%）。正如在 INPULSIS 试验中观察到的，无论剂量调整如何，尼达尼布治疗患者的 FVC 下降率相似，这表明用于管理不良事件的剂量调整并未降低尼达尼布在减少 ILD 进展方面的功效。然而，由于这些亚组是根据治疗期间的剂量调整来定义的，因此不应将这一观察结果误解为意味着患者应以每天两次 100 mg 的剂量开始。一项针对 IPF 患者的剂量发现研究确定，尼达尼布 150 mg 每天两次是降低 FVC 下降率的最佳剂量。虽然一些患者可能会出现需要减少剂量的不良事件，但在开始治疗之前无法识别这些患者，因此，患者（轻度肝功能不全者除外）应以 150 mg 的剂量开始治疗每天两次，以确保他们获得最佳的药物效果。在 IPF 患者中，观察到尼达尼布暴露与肝酶升高（ALT 和/或 AST ≥ 3× ULN）呈正相关。女性的 ALT 和/或 AST≥3× ULN 的暴露调整风险可能较高，但总体发生率较低。较高的年龄、较低的体重和亚洲种族与尼达尼布暴露量的小到中度增加相关，这在患者间变异范围内，不需要事先调整剂量。

　　尼达尼布（nintedanib）是血管内皮生长因子受体 (VEGFR)的抑制剂，VEGFR 抑制与出血风险增加有关。尽管在 SENSCIS 试验中允许使用低剂量的抗血栓药和镇痛药，但出血风险高的患者已被排除在尼达尼布（nintedanib）的临床试验之外。在 SENSCIS 试验中，尼达尼布组 11.1% 的患者报告了出血不良事件，而安慰剂组为 8.3%。血管内皮生长因子通过多种机制促进伤口愈合，包括胶原沉积、血管生成和上皮形成。因此，值得注意的是，尼达尼布和安慰剂在手指溃疡净负担方面没有差异。在接受尼达尼布治疗的 PH 患者中，未观察到 PH 加重、心力衰竭或肺出血的迹象。

　　总之，来自 SENSCIS 试验的这些数据表明，尼达尼布（nintedanib）在 SSc-ILD 患者中的不良事件特征与其在 IPF 患者中确立的安全性和耐受性特征一致。与尼达尼布相关的不良事件在按年龄、性别、种族和体重定义的亚组中总体上是一致的，尽管恶心、呕吐和肝脏不良事件在女性患者中的报告频率高于男性患者。与用于管理不良事件的剂量调整无关，尼达尼布在降低 FVC 下降率方面的效果相似。使用对症治疗和剂量调整管理不良事件对于最大程度地减少不良事件的影响并帮助患者继续治疗非常重要。

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