阿法替尼afatinib相关的药代动力学和相互作用

　　阿法替尼（afatinib) 是一种含有反应性丙烯酰胺基团的三磷酸腺苷 (ATP) 竞争性苯胺基喹唑啉衍生物。阿法替尼口服给药，推荐剂量为 40 mg，每天一次，给药后 2-5 小时达到血浆峰浓度。高脂肪餐后给药导致从时间 0 到无穷大的时间-浓度曲线下面积减少约 40%（414 ng·h/ml 进食；676 ng·h/ml 禁食）；因此，阿法替尼应空腹服用，至少饭前 1 小时或饭后 2 小时服用。阿法替尼的消除半衰期为重复给药后 37 小时，和稳态血浆浓度在多次给药后 8 天内达到。

　　排泄主要通过粪便（85%）发生，母体化合物占回收剂量的 89%。中度至重度肾功能损害已显示对阿法替尼的药代动力学影响较小。轻度或中度肾功能不全患者可考虑阿法替尼治疗，无需调整起始剂量，但建议重度肾功能不全患者的起始剂量为 30 mg/天。建议对严重肾功能不全的患者进行密切监测，如果出现耐受性问题，建议调整剂量。轻度或中度肝功能不全患者无需调整阿法替尼的起始剂量。然而，阿法替尼尚未在严重肝功能不全患者中进行研究，应密切监测这些患者并在需要时调整剂量。

　　阿法替尼在 1-7.5 的生理 pH 值范围内高度可溶，预计不会与酸还原剂相互作用。这与吉非替尼、厄洛替尼和达克替尼相反，它们表现出 pH 依赖性溶解度，因此当与增加胃 pH 值的治疗（例如组胺 H2 受体拮抗剂和质子）共同给药时，吸收和生物利用度可能会降低泵抑制剂）。体外研究表明，阿法替尼的血浆蛋白结合率很高（~94%）。然而，阿法替尼的酶催化代谢在其体内代谢中的作用可以忽略不计。与其他通过细胞色素 P450 (CYP) 酶进行代谢的 EGFR TKI 不同，CYP 酶在阿法替尼的代谢中所起的作用可以忽略不计。吸烟状况不影响阿法替尼的药代动力学，而对于厄洛替尼，吸烟会减少暴露。此外，阿法替尼不相关地抑制或诱导 CYP 酶，包括那些参与药物代谢的酶。因此，阿法替尼与共同给药的经受 CYP 酶代谢的药物之间相互作用的风险被认为是最小的。相比之下，其他 EGFR TKI 与不同的 CYP 酶在不同程度上相互作用，可能会影响伴随药物的代谢。

　　阿法替尼在体外是 P-糖蛋白的底物和抑制剂，同时使用强效 P-糖蛋白抑制剂可增加对阿法替尼的暴露。然而，有趣的是，利托那韦是一种众所周知的 P-糖蛋白和 BCRP（另一种 ATP 结合盒药物转运蛋白抑制剂）的强效抑制剂，同时给药对健康男性成人中的阿法替尼药代动力学没有相关影响。P-糖蛋白诱导剂如利福平可以减少阿法替尼的暴露。在体外，阿法替尼既是 BCRP 的底物又是抑制剂，吉非替尼、厄洛替尼和奥希替尼也不同程度地充当 P-糖蛋白和/或 BCRP 的抑制剂和/或底物。更多详情可咨询下方微信。