吉非替尼(Gefitinib)疗效与EGFR突变关联

　　吉非替尼（Gefitinib）是一种表皮生长因子受体 (EGFR) 相关酪氨酸激酶的特异性抑制剂，已在常规化疗失败的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者亚组中显示出疗效。据报道，它还对 NSCLC 的脑转移具有抗肿瘤作用。此外，EGFR突变与吉非替尼对 NSCLC 的敏感性密切相关。在这里，我们评估了吉非替尼在 NSCLC 脑转移中的疗效，并评估了这种疗效与EGFR突变的关联。我们回顾性分析了 8 例患者在开始吉非替尼治疗前患有脑转移的病例。这些患者的脑肿瘤反应可以通过 MRI 进行评估；表皮生长因子受体还可以进行基因分析。我们评估了吉非替尼治疗后是否观察到客观肿瘤反应，并将吉非替尼的疗效评估为有效、无效或考虑到先前放疗的影响不可评估。在 8 名患者中，吉非替尼的疗效在 3 名中被评估为有效，在 3 名中被评估为无效。证明有效疗效的所有三名患者在酪氨酸激酶结构域中都有EGFR突变（两名患者为缺失突变，一名患者为点突变），而三名显示无效疗效的患者均无EGFR突变。吉非替尼似乎对治疗一部分患者的脑转移有效。我们的数据表明吉非替尼治疗脑转移瘤的疗效与EGFR突变之间可能存在关联。

　　据报道，一项吉非替尼（Gefitinib）前瞻性试验在 41 名 NSCLC 脑转移患者中显示，当吉非替尼治疗时，部分缓解率为 10%，总体疾病控制率为 27%（既往接受过照射的患者为 56%；未接受过放射治疗的患者为 9%）用于治疗脑转移瘤。两项回顾性审查报告了 14 名患者中的 6 名和 15 名患者中的 9 名对吉非替尼的客观反应，均伴有脑转移。这两项回顾性研究中的患者都是日本人。我们的数据也来自日本血统的患者，显示出相似的反应率。至于吉非替尼敏感性的预测因素，之前的 WBRT 和腺癌组织学被证实具有重要的预后价值。然而，也有报道称，在没有事先放射治疗的情况下实现了显着的肿瘤减少。我们的研究不包括未接受过放射治疗的患者，因此无法评估放射治疗如何影响吉非替尼的疗效。由于样本量小，其他临床预测因素也无法评估，需要进一步研究。据报道，脑转移对吉非替尼（Gefitinib）的敏感性与颅外疾病的敏感性密切相关。在我们的研究中，很难评估这些因素之间的关系，因为一半的患者无法评估颅外病变。然而，仅限于客观的肿瘤反应，所有患者对脑转移和颅外病变的评估是相同的。

　　脑部病变化疗的有效性可能受到脑部某些特定因素的影响。首先，由于存在血脑屏障（BBB），药物对脑肿瘤的渗透性差。尽管吉非替尼（Gefitinib）具有低分子量和出色的细胞渗透性，但它可能无法自由进入大脑，因为另一种小的低分子量酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼被证明具有有限的大脑渗透性。另一方面，BBB 可能被破坏，缺乏正常 BBB 特性的新血管可能在 MRI 或 CT 上通过静脉造影剂识别出肿瘤的阶段形成。除一位患者外，我们研究中的所有患者每天接受 250 mg 吉非替尼，这被认为对肺癌患者来说足够了，以及大脑的剂量在以前的研究中，通常观察到转移对吉非替尼的反应是每天 250 毫克。同样的剂量似乎也适用于脑损伤。可能影响化疗的第二个因素是类固醇治疗。皮质类固醇经常用于减轻转移性脑损伤患者的脑水肿。人们普遍认为，皮质类固醇的有益作用主要与降低破坏的 BBB 的通透性有关，这可能通过各种机制发生。使用皮质类固醇也可能与吉非替尼产生代谢相互作用，吉非替尼是一种 CYP3A4 代谢剂。然而，由于本研究样本量小，无法评估皮质类固醇治疗对吉非替尼疗效的影响。

　　最近，据报道，EGFR基因突变与吉非替尼（Gefitinib）治疗 NSCLC 的临床反应有关。在这些研究中检测到的所有错义和缺失突变都存在于EGFR的酪氨酸激酶结构域内，这是吉非替尼的靶点；此外，这些突变仅限于编码酪氨酸激酶结构域的七个外显子中的前四个。这些突变被认为导致 ATP 结合裂隙变窄，并通过类似的构型变化增加基因激活和酪氨酸激酶抑制剂的敏感性。同时，在 NSCLC 患者中，具有主要EGFR突变的患者的特征与吉非替尼应答者的特征显着相关：在腺癌患者、女性和日本人中更频繁地观察到突变。此外，这些突变尤其与腺癌组织学和非吸烟者独立相关。所有这些结果表明，EGFR突变可以预测 NSCLC 对吉非替尼的反应。然而，在这些研究中没有提到与脑转移的关联，我们没有发现其他临床研究调查了EGFR突变与吉非替尼在脑转移中的疗效之间的关联。我们在这项有限研究中的数据并未提供具有统计学意义的结果，但确实表明EGFR突变与吉非替尼疗效之间存在相似关系的可能性存在于 NSCLC 脑转移瘤中。

　　同时，我们应该考虑脑转移瘤中EGFR基因的实际状态可能与分析的样本状态不同的可能性。本研究中用于EGFR基因分析的样本来自肺肿瘤，而不是脑肿瘤。所有患者在开始吉非替尼治疗前都接受过放疗，放疗可能会改变肿瘤中分子的特征或肿瘤坏死因子α等基因的表达，从而导致放射敏感性。另一方面，放疗可能会诱导转化生长因子α（EGFR的配体之一）的释放。还有一些相当有趣的研究表明EGFR通路与辐射敏感性之间的关系。EGFR本身增强癌细胞对辐射的抵抗力 。此外， EGFR诱导的放射抗性被证明是由抗凋亡途径的激活引起的，例如磷脂酰肌醇-3 激酶/AKT 途径，尽管它在另一个EGFR突变（III 型EGFR变体）中进行了研究。这在肺癌中很少见。另一方面，EGFR据报道，在对吉非替尼敏感的患者中发现的突变选择性地促进了抗凋亡途径。这些事实表明，肿瘤的放射抗性可能是由于进一步依赖EGFR信号通路，特别是抗凋亡通路，因此可能对吉非替尼更敏感。我们认为，虽然我们的研究只能提供提示性数据，但需要进一步的前瞻性临床试验来确认EGFR是否突变是吉非替尼对脑转移敏感性的预测因子。此外，考虑到放射疗法目前作为脑转移瘤的标准疗法盛行，我们提出放射疗法联合吉非替尼可以增强EGFR突变脑转移瘤的抗肿瘤活性的可能性。实际上，临床前研究已经表明，当用电离辐射处理癌细胞然后给予吉非替尼时，可以获得协同、抗增殖和促凋亡作用。在未来的临床试验中还需要评估放射疗法作为吉非替尼的增敏剂。

　　在这项研究中，我们专注于对脑转移的客观反应，但无法从我们的数据中评估生存获益。对吉非替尼（Gefitinib）的显着反应者通常在之后表现出疾病进展，而吉非替尼的生存益处仍然存在争议。然而，我们最近报道，EGFR突变不仅是肿瘤反应的良好预测因子，而且是延长接受吉非替尼治疗的复发性 NSCLC 患者生存期的因素。进一步的前瞻性试验还应确定EGFR基因状态与 NSCLC 脑转移的生存获益之间的关联。微信扫描下方二维码了解更多：