辅助达拉非尼和曲美替尼对患者有无复发生存益处

　　与安慰剂相比，达拉非尼加曲美替尼改善了BRAFV600 突变 III 期黑色素瘤。我们在扩展研究随访和治愈率模型分析的基础上提出了更新的 RFS 分析，以估计预计长期保持无复发的患者比例。

　　方法

　　在这项 III 期试验中，切除BRAFV600 突变 III 期黑色素瘤的患者被随机分配接受 12 个月的达拉非尼加曲美替尼辅助治疗与安慰剂治疗。我们报告了更新的 RFS（主要终点）和无远处转移生存率。RFS 还按基线疾病阶段（美国癌症联合委员会第 7 版和第 8 版）、淋巴结转移负担和溃疡状态定义的亚组进行了分析。使用 Weibull 混合治愈率模型估计长期保持无复发的患者比例。

　　结果

　　在 44 个月（达拉非尼加曲美替尼）和 42 个月（安慰剂）的中位随访中，3 年和 4 年 RFS 率分别为 59%（95% CI，55% 至 64%）和 54%（95% CI，达拉非尼加曲美替尼组分别为 49% 至 59%，安慰剂组分别为 40%（95% CI，35% 至 45%）和 38%（95% CI，34% 至 44%）（HR，0.49 ; 95% CI, 0.40 至 0.59)。无远处转移生存也有利于达拉非尼加曲美替尼（HR，0.53；95% CI，0.42 至 0.67）。达拉非尼加曲美替尼组的估计治愈率为 54%（95% CI，49% 至 59%），而安慰剂组为 37%（95% CI，32% 至 42%）。RFS 的亚组分析表明，无论基线因素如何，包括疾病分期、淋巴结转移负担和溃疡，都具有相似的治疗益处。

　　结论

　　更长时间的随访证实了达拉非尼加曲美替尼的 RFS 益处。亚组分析表明，无论基线因素如何，达拉非尼加曲美替尼都能使患者受益。

　　在这项更新的分析中，我们证实了与安慰剂相比，达拉非尼加曲美替尼具有临床相关的 RFS 益处。RFS Kaplan-Meier 曲线在 12 个月的治疗阶段后继续分离。随着随访时间的延长，RFS Kaplan-Meier 曲线完全成熟到大约 40 个月，因此提供了稳定的 3 年 RFS 率，表明两组之间的绝对差异接近 20%。此外，两组 RFS 事件的数量随着时间的推移而减少，在 3 年的随访后观察到的事件很少，这与其他研究中报告的一致。

　　此更新分析中生成的 RFS Kaplan-Meier 曲线表明可能形成 RFS 高原；但是，需要进一步的后续行动来确认这一点。值得注意的是，在 EORTC 18071 试验中进行了类似的观察，该试验评估了 Ipilimumab 与安慰剂在切除的 III 期黑色素瘤患者中的疗效。2,16在该试验中，在初步分析中观察到，与安慰剂相比，接受 ipilimumab 治疗的患者的 RFS 有所改善（中位随访时间为 2.7 年；HR，0.75），随访时间延长至 5.3 年，随着时间的推移，RFS 事件的报告率较低。到目前为止，CheckMate-238 试验在这些试验中的随访时间限制为 24 个月，而 KEYNOTE-054 试验的中位随访时间为 15 个月。需要额外的随访以了解 RFS 事件的数量是否也会随着这些疗法的推移而减少。

　　在复发性疾病患者中，远处复发是达拉非尼加曲美替尼（64% 的复发患者）和安慰剂组（54%）患者最常见的部位。这些比率与其他辅助试验的报告一致，在 CheckMate-238（纳武单抗）和 KEYNOTE-054（帕博利珠单抗）试验中经历复发事件的患者的远处复发率分别为 57% 和 58%。在对 III 期疾病患者的回顾性分析中报告了较低的远处复发率 (51%)；然而，这种差异至少部分可以通过在试验环境中加强筛查来解释。

　　EORTC 18071 试验的主要 RFS 分析中的 OS 在中位随访 2.7 年时不成熟；然而，在 EORTC 研究中延长了随访已证明显着的操作系统优势。此处未报告来自 COMBI-AD 试验的更新 OS 分析，因为尚未达到下一次预先指定的 OS 中期分析所需的事件数量。使用 Weibull 混合治愈率分析的统计建模允许估计可能永远不会复发的患者比例，提供了在没有直接 OS 数据的情况下评估长期结果的方法。使用治愈率模型拟合的曲线与 RFS 的 Kaplan-Meier 曲线非常吻合，达拉非尼加曲美替尼组与安慰剂组的估计治愈率分别为 54% 和 37%。这两个估计率之间的差异表明了长期保留的 RFS 效应的大小。一般来说，这些模型已成功用于多种疾病，包括早期皮肤黑色素瘤、胃癌、急性髓细胞白血病和多发性骨髓瘤。在一项针对皮肤黑色素瘤患者的基于人群的研究中，治愈率模型表明，根据诊断时的疾病分期，治愈率存在显着差异。据报道，在 III 期黑色素瘤患者中，10 年 RFS 发生率约为 35%，RFS 事件的频率随着时间的推移而降低，这表明一部分患者经历了长期 RFS。有必要进一步验证这种方法在接受黑色素瘤辅助治疗的患者中延长随访的效用，包括与 OS 数据的相关性。

　　COMBI-AD 试验旨在评估 12 个月的达拉非尼加曲美替尼辅助治疗。在延长的随访期内，没有患者接受治疗——最后一剂研究药物于 2015 年 12 月给予最后一名患者。由于预计不会出现其他与药物相关的毒性，因此在此数据截止时未更新安全性结果。在初步分析中，联合治疗组报告的6种最常见不良事件是发热（任何级别，63%；3 级和 4 级，5%）、疲劳（47%；4%）和恶心（40%； 1%）。这些不良事件与达拉非尼加曲美替尼在 IIIC 期不可切除黑色素瘤或BRAFV600E 或 V600K 突变的 IV 期转移性黑色素瘤患者中报告的不良事件相似。与健康相关的生活质量数据表明，达拉非尼加曲美替尼的辅助治疗不会对治疗阶段或长期随访期间患者报告的生活质量产生负面影响。

　　总体而言，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受更长时间随访的更新结果证实了接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的患者的 RFS 获益。基于相似的 RFS 获益，亚组分析支持在治疗开始时使用达拉非尼加曲美替尼，无论临床和病理因素如何。

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