帕博西尼/哌柏西利联合辛伐他汀诱发严重横纹肌溶解症

　　帕博西尼/哌柏西利是一种选择性耐受性良好的抗肿瘤药物，用于治疗晚期 HER2 阴性、雌激素受体阳性乳腺癌，已显示出无进展生存期的显着改善。我们介绍了一名患者在开始使用帕博西尼/哌柏西利的第一个周期并同时使用辛伐他汀 40 mg 治疗后出现严重的横纹肌溶解并伴有四重情感和步态丧失。

　　案例展示

　　一名患有转移性乳腺癌的 71 岁女性在开始第一个周期帕博西尼/哌柏西利后出现四肢轻瘫和近乎致命的横纹肌溶解症。在此治疗之前的 10 年中，该患者在第一次使用帕博西尼/哌柏西利之前接受了辛伐他汀治疗，没有出现肌痛或其他神经肌肉不适。患者在神经内科住院，在那里停用了帕博西尼/哌柏西利和辛伐他汀。患者积极补水并接受静脉注射免疫球蛋白治疗，缓慢缓解，最终恢复独立步态功能。评估显示肌炎抗体检查呈阴性。肌肉磁共振成像显示多灶性水肿，但骨骼肌活检未见坏死。出院后遗传分析显示核苷酸多态性的单一杂合性rs4149056。

　　结论

　　我们介绍了一名因帕博西尼/哌柏西利和辛伐他汀联合治疗而出现严重横纹肌溶解症的患者。由于帕博西尼/哌柏西利抑制 CYP3A4 酶，以及由于单核苷酸多态性rs4149056导致的辛伐他汀肝摄取减少，横纹肌溶解很可能是由辛伐他汀的毒性血浆浓度诱导的。该研究强调，应谨慎进行辛伐他汀和帕博西尼/哌柏西利联合用药，并且有必要对 rs4149056 SNP 进行基因检测。如果存在，就患者心血管事件的风险而言，应停用辛伐他汀或用较轻的肌病他汀替代。

　　在本病例中，我们描述了一名 71 岁女性，她之前接受过无问题的辛伐他汀治疗，在开始第一个周期的帕博西尼/哌柏西利后出现严重的横纹肌溶解症。患者在 10 天内出现进行性近端四肢轻瘫，步态和站立功能丧失。她因怀疑肌炎住进了我们的神经内科。由于暴发性横纹肌溶解症，她接受了水合作用治疗。患者在住院 2 周后缓慢恢复，步态功能恢复，1 年随访后未出现任何神经肌肉缺陷迹象。

　　我们假设在辛伐他汀治疗中添加帕博西尼/哌柏西利可能会显着增加辛伐他汀的毒性，从而导致我们患者的辛伐他汀毒性血浆浓度，从而导致辛伐他汀诱导的横纹肌溶解症。大约 10% 接受辛伐他汀治疗的患者会出现肌痛/肌病问题，而横纹肌溶解症相当罕见。辛伐他汀诱导的不良事件被认为是以剂量依赖性方式诱导的。还表明，在他汀类药物诱导的横纹肌溶解症中，有 2/3 的病例同时使用抑制 CYP3A4 的药物进行治疗。这强调了当他汀类药物和抑制 CYP3A4 的药物联合使用时，横纹肌溶解症的高发病率。

　　帕博西尼/哌柏西利是一种时间依赖性 CYP3A4 抑制剂，如临床药物间相互作用研究所示。SLCO1B1基因产物有机阴离子转运多肽 (OATP1B1)促进了辛伐他汀摄取到肝细胞中。在肝细胞内，辛伐他汀被 CYP3A4 酶代谢并通过膜 ATP 依赖性外排蛋白（例如 P-糖蛋白 [P-gp / ABCB1]、乳腺癌抗性蛋白 [BCRP / ABCG2]）排出肝细胞，进入胆汁，而只有 5% 摄入的辛伐他汀在体内具有活跃的生物利用度。遗传和药代动力学研究表明，rs4149056SNP（纯合子和杂合子）与 OATP1B1 活性降低有关，因此辛伐他汀浓度增加与肌病显着相关。rs4149056SNP 已被充分研究，并且存在于大约。15% 的高加索人。在横纹肌溶解病例人群中，rs4149056SNP 的发生率高达 25%，而在对照组人群中为 14% 。因此， rs4149056患者的辛伐他汀转换本身可能会减少与参考等位基因纯合的个体相比，SNP 和这些个体可能更容易发生横纹肌溶解症。因此，在我们的患者中看到的严重横纹肌溶解可能是由rs4149056SNP 降低 OATP1B1 活性和帕博西尼/哌柏西利抑制 CYP3A4 酶诱导的辛伐他汀血浆浓度增加的结果。

　　该患者还接受了 ER 拮抗剂 Fulvestrant 的治疗。氟维司群与肌痛有关，也有报道称转氨酶升高。因此，可以说氟维司群可能是横纹肌溶解的潜在介质。然而，即使尚未对此进行测试，我们认为横纹肌溶解更可能由帕博西尼/哌柏西利与辛伐他汀的联合治疗介导。药代动力学研究表明，氟维司群对 P450 介导的代谢或 CYP3A4 活性的影响没有显着干扰，而帕博西尼/哌柏西利则相反。

　　在本研究中，未测量辛伐他汀的血浆浓度。因此，潜在的帕博西尼/哌柏西利诱导的辛伐他汀浓度升高仅仅是一个假设。发生他汀类药物诱导的肌病的一些风险因素是年龄较大和女性。因此，可以说这些风险因素本身已经引起了患者的横纹肌溶解症，而年轻患者的横纹肌溶解症过程可能更温和。然而，从开始帕博西尼/哌柏西利治疗到 10 天内快速发展为进行性、疼痛和近端无力伴步态功能丧失之间的直接时间线强烈表明他汀类药物相关横纹肌溶解的外部介质，在或认为这是最可能由帕博西尼/哌柏西利介导。患者接受辛伐他汀治疗 10 年且之前没有肌肉不适这一事实证实了这一假设。

　　该病例是第二个在开始帕博西尼/哌柏西利治疗后出现潜在他汀类药物诱导的横纹肌溶解症的病例。第一个案例之前由 Nelson 等人 描述过，作者还发现肌炎自身抗体检查阴性，并且没有其他明显的原因导致严重横纹肌溶解与在他汀类药物治疗的患者中开始使用 帕博西尼/哌柏西利直接相关。尽管终止了帕博西尼/哌柏西利、水化和泼尼松龙治疗，患者仍死亡。临床结果的差异可能是由于开始水合作用的时间过程和病态前肾功能的差异。这两个病例表明应考虑在面临帕博西尼/哌柏西利治疗的患者中终止辛伐他汀治疗。一线和二线治疗中帕博西尼/哌柏西利治疗期间的无进展生存期分别为 24 个月和 9 个月，如果考虑停用辛伐他汀，则应持续到帕博西尼/哌柏西利终止。不需要用 Ribociclib 代替帕博西尼/哌柏西利，因为 Ribociclib 是一种更强的 CYP3A4 酶抑制剂。必须考虑心血管事件的风险，对于具有高风险特征的患者，建议减少剂量或最终改用较轻的肌病他汀类药物，如瑞舒伐他汀。因此，如果不终止辛伐他汀，至少应考虑常规测量 CK。筛查常见的rs4149056在考虑是否在面临帕博西尼/哌柏西利治疗的患者中停用辛伐他汀时，SNP 也可能是一种合理的方法。有第三例患者在 I 期试验中接受帕博西尼/哌柏西利和辛伐他汀治疗时出现 CK 升高的报告，但不幸的是，该患者没有额外的检查表明帕博西尼/哌柏西利是否是肌病。

　　我们介绍了第二例由帕博西尼/哌柏西利和辛伐他汀联合治疗引起的严重横纹肌溶解症。报告的横纹肌溶解病例很可能是由帕博西尼/哌柏西利抑制 CYP3A4 酶引起的，导致辛伐他汀血浆浓度的毒性水平增加。此外，由于rs4149056单核苷酸多态性，我们的患者可能更容易发生横纹肌溶解症。研究强调，应谨慎使用辛伐他汀和帕博西尼/哌柏西利，并且有必要进行基因检测以检测在使用本品治疗时是否存在rs4149056SNP。上述组合。如果存在，应停用辛伐他汀。

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