与瑞戈非尼/瑞格非尼治疗的患者延长生存期相关的分子特征

　　胶质母细胞瘤 (GBM) 患者的预后极差。最近的 REGOMA 试验表明，瑞戈非尼/瑞格非尼对复发性 GBM 患者的总生存期 (OS) 有益。考虑到 GBM 的极端遗传异质性，我们旨在确定可预测对药物的不同反应的分子生物标志物。

　　方法

　　从参加 REGOMA 试验的患者的肿瘤样本中提取总 RNA。全基因组转录组和微 (mi) RNA 谱与患者的 OS 和无进展生存期相关。

　　结果

　　第一步，一组 11 个基因转录本（HIF1A、CTSK、SLC2A1、KLHL12、CDKN1A、CA12、WDR1、CD53、CBR4、NIFK-AS1、RAB30-DT）和 10 个 miRNA（miR-93-5p、miR- 203a-3p、miR-17-5p、let-7c-3p、miR-101-3p、miR-3607-3p、miR-6516-3p、miR-301a-3p、miR-23b-3p、miR-222- 3p) 通过比较瑞戈非尼和洛莫司汀臂之间的存活率进行过滤。在第二步中，2 个基因转录物（HIF1A、CDKN1A）和 3 个 miRNA（miR-3607-3p、miR-301a-3p、miR-93-5p）的微型特征确定了一组患者在瑞格非尼治疗后生存期延长管理（中位 OS 范围，10.6-20.8 个月）。

　　结论

　　该研究提供的证据表明，基于 5 种生物标志物表达的特征可以帮助识别在接受瑞戈非尼/瑞格非尼治疗时表现出显着生存优势的 GBM 患者亚组。尽管所呈现的结果必须在更大的复制队列中得到证实，但该研究强调了潜在的生物标志物选择，以帮助指导 regorafenib 和其他治疗复发性 GBM 患者的临床决策。

　　在这里，我们报告在第一次手术时肿瘤组织中HIF1AmRNA 和CDKN1AmRNA 的表达水平升高以及 miR-93-5p、miR-3607-3p 和 miR-301a-3p 的表达水平降低能够识别一个亚组接受瑞戈非尼治疗的患者获益良多。尽管由于样本量小而在本质上是描述性的，但我们的分析表明，在未来对大量 GBM 患者进行的复制研究中包含该生物标志物特征，以确认这些生物标志物在支持使用瑞戈非尼的临床决策方面的效率。

　　考虑到该药物的主要抗血管生成作用，可以解释在接受瑞戈非尼/瑞格非尼治疗的患者中促血管生成HIF1A的高表达与更好的 OS 相关。HIF1A 是异聚体 HIF 的 α 亚基，已被广泛认为是包括 GBM 在内的多种恶性肿瘤中肿瘤血管生成、增殖和代谢的主要调节因子。HIF1A的表达和激活主要受缺氧调节，但也受几种激酶的磷酸化调节，例如磷脂酰肌醇-3 激酶、蛋白激酶 B (AKT)、MAPK 和 ERK，可能被抑制作用靶向瑞戈非尼/瑞格非尼。CDKN1A（别名 p21/Cip1/Waf1）是一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，受 p53 依赖性和几种 p53 非依赖性途径转录调控，除细胞周期阻滞外，还发挥不同作用，如细胞迁移、侵袭、细胞骨架动力学、细胞凋亡、重编程诱导多能干细胞和自噬，据信它可以作为肿瘤抑制因子或癌基因，具体取决于细胞环境。

　　回顾瑞戈非尼/瑞格非尼的抗血管生成作用，血管生成相关基因的参与是可以想象的。这里使用的方法允许识别参与血管生成的不同基因（例如，HIF1A、CTSK、KLHL12）或至少在缺氧环境中调节（例如，SLC2A1、CA12）。有趣的是，在更广泛的血管生成相关基因列表中进一步探索血管生成关系的问题，我们发现列表中的 4 个基因被 3 miRNA 签名靶向，即VEGFA、CXCL8、CXCL2和TIMP2，它们都表现出作为其表达函数的生存优势。在这 4 个基因中，CXCL8值得我们特别关注。已发现白细胞介素 (IL)-8 在 GBM 肿瘤组织中的表达接近于缺氧坏死区域，类似于 VEGFA。除了神经胶质细胞外，复杂 GBM 微环境的其他成分也有助于 IL-8 在肿瘤环境中的释放，包括巨噬细胞、小胶质细胞、中性粒细胞和淋巴细胞。这将使 CXCL8 成为 GBM 发展或进展的重要参与者。CXCL8 在 GBM 组织中的许多作用是通过其与内皮细胞上表达的 CXCR1/2 受体结合来介导的。在这种情况下，CXCL8 可以促进不同的血管生成特性，例如内皮细胞增殖、趋化性、存活和金属蛋白酶的产生。着眼于瑞戈非尼的分子作用，可以回忆起由 IL-8 与 CXCR1 和 CXCR2 结合诱导的促血管生成作用是通过 MAPK ERK1/2 的急剧激活介导的。由瑞格非尼介导的它们的抑制作用可能会在 CXCL8 过表达的情况下提供假设的优势。

　　总之，尽管从转录组分析中选择的 11 个基因可能与 GBM 肿瘤生物学的不同方面（例如，血管生成、增殖、侵袭）相关，并且它们的表达/作用可以由已知被抑制的不同激酶介导。瑞戈非尼/瑞格非尼，深入了解使用该药物治疗的患者亚组提供生存优势的机制将需要未来的实验性临床前和临床研究。因此，这些结果必须在未来的临床试验中得到验证，可能测试不同的截止策略，例如四分位数和连续变量而不是中位数，我们在此使用中位数以避免降低统计分析的能力，以支持将患者分层为具有不同的生存。例如，关键癌症基因的突变状态可以为所涉及的途径提供额外的见解。此外，MRI 和氟乙基酪氨酸 PET 数据可与本文提出的基因转录本相关联，以识别对瑞戈非尼/瑞格非尼更敏感的患者。此外，在进展时接受组织活检的患者中，研究提出的分子特征是否会随着时间的推移而保持或会因一线化疗和放疗的影响而改变，这可能是有意义的。需要对这些生物标志物进行进一步验证，以确认它们在复发性 GBM 患者中瑞戈非尼与其他靶向治疗之间的临床决策中的有用性。MRI 和氟乙基酪氨酸 PET 数据可与本文提出的基因转录本相关联，以识别对瑞戈非尼更敏感的患者。此外，在进展时接受组织活检的患者中，研究提出的分子特征是否会随着时间的推移而保持或会因一线化疗和放疗的影响而改变，这可能是有意义的。需要对这些生物标志物进行进一步验证，以确认它们在复发性 GBM 患者中瑞戈非尼/瑞格非尼与其他靶向治疗之间的临床决策中的有用性。MRI 和氟乙基酪氨酸 PET 数据可与本文提出的基因转录本相关联，以识别对瑞戈非尼更敏感的患者。此外，在进展时接受组织活检的患者中，研究提出的分子特征是否会随着时间的推移而保持或会因一线化疗和放疗的影响而改变，这可能是有意义的。需要对这些生物标志物进行进一步验证，以确认它们在复发性 GBM 患者中瑞戈非尼与其他靶向治疗之间的临床决策中的有用性。所提出的分子特征是否会随着时间的推移而保持或会由于一线化疗和放疗的影响而改变。需要对这些生物标志物进行进一步验证，以确认它们在复发性 GBM 患者中瑞戈非尼/瑞格非尼与其他靶向治疗之间的临床决策中的有用性。所提出的分子特征是否会随着时间的推移而保持或会由于一线化疗和放疗的影响而改变。需要对这些生物标志物进行进一步验证，以确认它们在复发性 GBM 患者中瑞戈非尼与其他靶向治疗之间的临床决策中的有用性。

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