来那替尼(Neratinib)的有希望的临床活性

　　HER (ErbB) 受体酪氨酸激酶受体与许多癌症有关，现在批准了几种抗 HER 治疗。近年来，已经开发出一组新的化合物，它们与 HER 受体的三磷酸腺苷结合袋不可逆地结合。其中一种化合物来那替尼（Neratinib）已通过临床前阶段，目前正在进行各种临床试验。本手稿回顾了来那替尼的临床前和临床数据。作为一种泛 HER 抑制剂，这种不可逆的酪氨酸激酶抑制剂结合并抑制表皮生长因子受体 EGFR（或 HER1）、HER2 和 HER4 的酪氨酸激酶活性，从而导致下游信号通路的磷酸化和激活减少。Neratinib 已被证明在体外和体内对 HER2 过表达或突变肿瘤有效。来那替尼（Neratinib）目前正在乳腺癌和其他实体瘤的各种临床试验中进行研究，包括那些具有 HER2 突变的肿瘤。早期的研究已经显示了来那替尼的有希望的临床活性。然而，需要更多的转化研究来研究有助于预测反应和耐药性的生物标志物，以选择合适的患者接受来那替尼治疗，无论是作为单一疗法还是与其他药物联合使用。

　　来那替尼（Neratinib）是一种口服酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。开发这种化合物和其他类似化合物背后的科学方法是设计可以与酪氨酸激酶结构域结合并抑制其与三磷酸腺苷 (ATP) 相互作用的小分子，以防止受体磷酸化。厄洛替尼 (Tarceva®) 和吉非替尼 (Iressa®) 等早期化合物被批准用于治疗非小细胞肺癌 (NSCLC)，或拉帕替尼 (Tyverb) 被批准用于治疗 HER2 阳性乳腺癌，它们被设计为可逆的直接与 ATP 竞争结合的化合物。然而，考虑到细胞内的高内源性 ATP 水平（mM 范围）以及耐药性是这些可逆抑制剂的常见问题，因此需要开发一种更有效的抑制剂，以增强和持续的抗肿瘤活性。

　　已开发出多种喹唑啉衍生物的不可逆抑制剂，包括达克替尼和阿法替尼，它们在抑制EGFR的自磷酸化方面显示出高亲和力和功效。来那替尼（Neratinib）是一种包含喹诺酮核心的化合物，其具有与阿法替尼相同的反应性取代基，但亲和力和生化效力较低。这些化合物的有效性基于迈克尔受体部分，该部分旨在与 EGFR ATP 结合位点边缘的保守半胱氨酸残基形成共价键。Neratinib 在 ATP 结合口袋中分别与 EGFR 和 HER2 中的半胱氨酸残基 Cys-773 和 Cys-805 相互作用。由于这种选择性结合，实现了化合物的更高特异性。结果表明，来那替尼在无细胞试验中没有显着抑制丝氨酸-苏氨酸激酶如 AKT。测试的酪氨酸激酶包括 c-met、Kdr（血管内皮生长因子受体 2）和 Src，与 HER2 相比，发现分别没有影响或功效降低 14 倍和 24 倍。

　　来那替尼（Neratinib）是作为 EKB-569 (pelitinib) 的改良版而开发的，EKB-569 是 Wyeth Pharmaceuticals 开发的一种不可逆的 EGFR 抑制剂。化学名称为2-丁烯酰胺，N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲氨基) -, (2E)-, (2Z) -2-丁烯二酸酯 (1:1)。与 EKB-569 相比，来那替尼在苯胺的对位具有亲脂性 2-吡啶基甲基部分，在间位具有亲脂性氯原子，这被认为可提高其对 HER2 的活性。然而，由于结合所需的半胱氨酸残基在三种HER受体，即EGFR、HER2和HER4中是保守的，因此来那替尼是泛HER抑制剂。Neratinib 在 IC 抑制 EGFR 和 HER250 个值分别为 92 nM 和 59 nM；HER4 的特定 IC50数据尚未公布。然而，该化合物与阿法替尼相似，因此可以预期对 HER4 的活性，并且之前确实已显示。

　　由于来那替尼不可逆地与 HER 成员受体酪氨酸激酶的 ATP 结合口袋结合，因此假设在结合后不需要延长血液中的生物利用度。因此，该化合物的功效将仅取决于受体更新。低剂量来那替尼的急性治疗分别导致 HER2 过表达的 BT474 和 EGFR 扩增的 A431 细胞中的 HER2 和 EGFR 磷酸化降低，即使在去除药物后仍持续存在。然而，选择的时间点只有5个小时。来那替尼（Neratinib）在体外显示可减少 EGFR 和 HER2 表达细胞系中的肿瘤生长，这与细胞周期蛋白 D1 的减少和 p27 水平的增加相关，导致 G1-S 细胞周期停滞和亚 G1 细胞群增加，表示细胞凋亡。

　　来那替尼（Neratinib）用于 HER2 阳性乳腺癌中枢神经系统转移

　　治疗 HER2 阳性乳腺癌患者的一个主要问题是中枢神经系统 (CNS) 转移的高发病率。尽管临床研究表明接受曲妥珠单抗治疗的 CNS 转移患者与未接受治疗的患者相比总生存期增加，但众所周知，曲妥珠单抗穿透血脑屏障是低效的。因此，人们越来越关注使用 TKI 靶向治疗 HER2 阳性乳腺癌患者的 CNS 疾病。这些小分子化合物的一个明显优势是它们的大小。血脑屏障至少部分受 ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白的调节，通过主动挤出药物化合物导致多药耐药性。最近的研究表明，拉帕替尼是 ABCB1 的底物和抑制剂，这可能解释了为什么拉帕替尼的脑浓度往往较低。然而，与拉帕替尼相比，来那替尼（Neratinib）已被证明可逆转 ABCB1 介导的化学抗性，并且它不会因 ABCG2 转运蛋白的存在而改变。此外，来那替尼可以在较高剂量下抑制这种转运蛋白的功能，导致细胞内 ABCG2 底物药物水平升高。在 2014 年美国临床肿瘤学会年会上，一项临床试验的初步数据调查了来那替尼对 HER2 阳性乳腺癌脑转移患者的疗效表明来那替尼可以帮助控制一些出现脑转移的 HER2 阳性乳腺癌患者的疾病；然而，中枢神经系统总体反应率仅为 7.5%。

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