来那替尼/奈拉替尼在实体瘤患者中的安全性和有效性

　　来那替尼/奈拉替尼是一种有效的、不可逆的泛 HER 抑制剂，在临床前和临床研究中显示出有希望的活性，在人体中具有可接受的安全性。然而，需要进一步阐明以确定何时以及以何种组合使用该化合物。尽管大多数研究表明来那替尼对 HER2 阳性乳腺癌患者的益处最大，但一些数据表明一些 HER2 阴性患者也可能受益。此外，来那替尼/奈拉替尼现在正在许多携带 EGFR、HER2 或 HER3 突变或 EGFR 扩增的实体瘤中进行测试。看看来那替尼/奈拉替尼相对于其他可用的 HER 靶向抗体以及 TKI 的定位将会很有趣。

　　一项 I 期剂量递增研究检查了每天 40-400 毫克来那替尼/奈拉替尼在实体瘤患者中的安全性和有效性。来那替尼的吸收被测量为在 3-6.5 小时内达到血浆浓度峰值的中位时间。来那替尼的稳态血浆峰浓度和浓度-时间曲线下面积从 40 至 320 mg 以剂量依赖性方式增加，但在更高剂量时趋于稳定。接受 40、80 或 120 mg 的患者没有出现剂量限制性毒性。本研究确定最大耐受剂量为 320 mg，其中 240 mg 为治疗剂量。

　　在这项剂量递增研究中，对 25 名乳腺癌患者的治疗效果进行了评估；在 8 名患者（32%）中观察到部分缓解，在 1 名患者中发现疾病稳定 ≥24 周。大多数反应者患有 HER2 阳性疾病（IHC 评分 3+），并且所有人之前都接受过曲妥珠单抗、蒽环类和紫杉烷类药物。78

　　来那替尼/奈拉替尼单药治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌患者的 16 周无进展生存率为 59%，接受过曲妥珠单抗治疗的患者中位无进展生存期为 22.3 周；曲妥珠单抗初治患者的中位无进展生存率为 78%，中位无进展生存期为 39.6 周。接受过曲妥珠单抗治疗的患者的客观缓解率为 24%，而未接受过曲妥珠单抗治疗的患者的客观缓解率为 56%。同样，一项探索来那替尼与长春瑞滨联合治疗经治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌的 I/II 期研究显示，既往使用拉帕替尼的患者客观反应率为 8%，既往未使用拉帕替尼的患者客观反应率为 41%，这也得到了反映在各自的无进展生存率。

　　另一方面，来那替尼联合紫杉醇在既往未接受过拉帕替尼治疗的患者中显示总体缓解率为 71%，在既往接受过拉帕替尼治疗的患者中为 77%。然而，该试验的患者人数很少。总体而言，发现该组合具有增加的毒性，但与来那替尼单药治疗相比，它取得了更好的反应率。总体反应率为 73%（95% 置信区间 62.9-81.2）；7 名患者 (7%) 完全缓解，另外 9 名患者 (9%) 疾病稳定≥24 周。中位无进展生存期为 57.0 周（95% 置信区间 47.7-81.6）。

　　另一项研究比较了来那替尼与每周一次的紫杉醇和曲妥珠单抗在接受过大量治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中的组合，并在 11 名患者 (52%) 中显示了总体临床益处（完全缓解 + 部分缓解 + 疾病稳定≥24 周）疾病进展的中位时间为 3.7 个月。目前正在一项 II 期随机试验中测试将来那替尼或曲妥珠单抗添加到新辅助紫杉醇，然后是多柔比星和环磷酰胺化疗。在一项 I 期研究中，发现来那替尼/奈拉替尼与哺乳动物靶点雷帕霉素抑制剂 temsirolimus 联用对 HER2 阳性、曲妥珠单抗耐药的乳腺癌和 HER2 突变 NSCLC 具有潜在益处；然而，人数很少。

　　在整个研究中，常见的不良事件是任何级别的腹泻（高达 93%），尤其是在治疗的第一周；其他不良事件包括恶心、疲劳、呕吐、中性粒细胞减少和厌食。在初始剂量递增研究中，腹泻 (32%) 也是最常见的 3 级或更高级别的不良事件。此外，它是 22 名患者中 19 名患者减少剂量的原因，也是最常导致治疗中断的不良事件 (14%)。该剂量递增研究表明来那替尼剂量/暴露与腹泻之间存在潜在关系，但 Abbas 等人的一项后续研究表明，在接受 240 mg 每天一次或 120 mg 每天两次的来那替尼治疗的健康受试者中，腹泻的发作或严重程度没有差异。然而，几项研究报告说，同时使用止泻药可以控制腹泻。因此，在最近的临床试验中，所有服用来那替尼/奈拉替尼的患者现在都强制使用抗腹泻药物进行初级预防，这有助于降低腹泻的发生率。

　　包括曲妥珠单抗在内的抗HER2治疗的常见副作用是心脏性质的，即左心室射血分数降低。在健康受试者中研究了来那替尼/奈拉替尼对心脏复极的影响，并显示与对照组相比不会延长 QTc 间期。然而，在正在进行的临床试验产生成熟的安全性数据之前，尚不清楚将来那替尼添加到曲妥珠单抗或化疗中可能产生的长期心脏毒性。微信扫描下方二维码了解更多：